Stress oxydatif et angiogenèse : rôle majeur d’AP-1 Oxidative stress and angiogenesis : major role of AP-1

Le fonctionnement normal d’un tissu dépend de l’apport en oxygène et en nutriments par les vaisseaux sanguins. La compréhension des mécanismes impliqués dans la formation du système vasculaire est donc devenue un objectif majeur au cours de ces dernières années. Pendant l’embryogenèse, la formation des vaisseaux se produit en deux étapes, la vasculogenèse et l’angiogenèse. La vasculogenèse correspond à l’apparition des vaisseaux primaires formant un réseau vasculaire immature. Puis ce réseau se ramifie et se stabilise lors de l’angiogenèse. À l’âge adulte, de nouveaux vaisseaux se développent également par ce processus angiogénique [1]. L’angio-_ genèse - nécessaire à la formation et au bon fonctionnement de l’organisme - peut cependant devenir délétère. Lors du développement de tumeurs solides, la néoformation de vaisseaux sanguins permet la croissance tumorale au-delà de 2 mm de diamètre. De plus, ce système vasculaire anormal favorise la dissémination des métastases dans la circulation sanguine [2]. La capacité d’une tumeur à promouvoir cette angiogenèse dépend de mutations acquises lors de la transformation des cellules. Des formes constitutivement actives des protéines Ras ont été décrites dans un grand nombre de cancers tels que les adénocarcinomes du pancréas, du côlon ou du foie… [3]. Une fois activée, cette petite protéine G induit l’accumulation des dérivés toxiques de l’oxygène, encore appelés radicaux libres ou ROS (reactive oxygen species) et favorise la croissance tumorale [4]. Les ROS sont des facteurs importants pour le développement et l’angiogenèse des tumeurs [5]. L’activation de la protéine Ras augmente la vascularisation des tumeurs en stimulant l’expression du facteur pro-angiogénique VEGF-A (vascular endothelial growth factor-A) [6]. L’expression de VEGF-A est contrôlée par le facteur de transcription HIF-1 (hypoxia inducible factor-1). Ce facteur pallie un déficit en oxygène, appelé stress hypoxique, en activant l’expression de gènes pro-angiogéniques comme VEGF-A, érythropoïétiques tels que l’érythropoïétine, et glycolytiques comme le transporteur spécifique du glucose Glut-1 [7]. HIF-1 est un hétérodimère formé par deux sous-unités, HIF-1α et HIF-1β. Si la sous-unité β est présente constitutivement dans les cellules, la sous-unité α s’accumule dans les cellules soumises à un stress hypoxique. L’activation constitutive de Ras stabilise la sous-unité HIF-1α en conditions normoxiques. Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette stabilisation de HIF-1α par ras n’ont été que récemment définis [8]. Notre étude décrypte, en effet, le mécanisme de stabilisation de la protéine HIF-1α par les ROS en normoxie et son impact majeur sur l’angiogenèse tumorale [8]. Il était déjà établi qu’en présence d’oxygène, HIF-1α est hydroxylée par les enzymes HIF-prolyl hydroxylases (PHD), dont l’activité dépend de l’oxygène et de deux co-facteurs, le 2-oxoglutarate et le fer ferreux (Fe²⁺) [9]. L’hydroxylation de HIF-1α induit son interaction avec la protéine VHL (Von Hippel-Lindau), membre d’un complexe ubiquitine-ligase de type E3 qui favorise l’ubiquitinylation et la dégradation par le protéasome de HIF-1α. Notre étude a mis en évidence que l’accumulation d’oxydants inhibe l’activité des PHD même en présence d’oxygène. Cette inhibition est due à une diminution du Fe²⁺ au sein du site catalytique de ces enzymes. Cette diminution résulte elle-même de l’oxydation du Fe²⁺ en fer ferrique (Fe³⁺) par le H₂O₂, décrite par la réaction physicochimique de Fenton (H₂O₂ + Fe²⁺ → OH^. + OH^- + Fe³⁺). Ainsi, en favorisant l’accumulation de ROS, la transformation cellulaire réduit l’activité des PHD menant à la stabilisation de HIF-1α. HIF-1 stimule alors l’expression de VEGF-A et l’angiogenèse tumorale (Figure 1). Cette étude décrit un important mécanisme de régulation des enzymes PHD contrôlant la dégradation de la protéine HIF-1α et l’angiogenèse. Ces enzymes …