Syndrome de Netherton : un modèle d’étude de la régulation de la desquamation Netherton syndrome : a model for studying the regulation of the desquamation process

L’épiderme, la couche la plus externe de la peau, assure une fonction de barrière protectrice essentielle pour l’organisme. Il est indispensable à toute vie terrestre car il empêche la perte des fluides corporels et s’oppose aux agressions physiques et chimiques ainsi qu’à la pénétration des agents pathogènes. Ce rempart est assuré par la couche cornée, couche superficielle de l’épiderme en contact avec l’environnement extérieur, constituée de kératinocytes (cornéocytes) énucléés, aplatis, totalement différenciés et inclus dans une matrice lipidique. L’épaisseur de cette couche est finement contrôlée par le processus de desquamation au cours duquel les cornéocytes les plus superficiels se détachent de la surface de la peau. Notre équipe vient de montrer que ce processus est profondément perturbé dans une maladie génétique sévère de la peau, le syndrome de Netherton. Le syndrome de Netherton (OMIM n° 256500) est une génodermatose rare, à transmission autosomique récessive, caractérisée par une érythrodermie ichtyosiforme congénitale, une dysplasie pilaire spécifique (trichorrhexis invaginata ou cheveux bambous) et des manifestations atopiques [1, 2]. Les enfants atteints de cette maladie présentent une érythrodermie exfoliative pouvant persister toute la vie pour les cas les plus sévères, ou laisser place à une ichtyose linéaire circonflexe évoluant par poussées [1]. Des complications menaçant le pronostic vital sont fréquentes en période néonatale (infections bactériennes, déshydratation hypernatrémique, perte de poids rapide) et sont associées à une altération sévère de la barrière cutanée [3]. Nous avons précédemment identifié le gène dont les anomalies sont responsables de ce syndrome [4]. Il s’agit de SPINK5 (serine protease inhibitor kazal type 5) qui code pour l’inhibiteur de protéases à sérine LEKTI (lympho epithelial kazal type inhibitor), appartenant à la famille des inhibiteurs de type Kazal [5] et fortement exprimé dans la couche granuleuse de l’épiderme [6]. LEKTI est constituée de 15 domaines inhibiteurs de protéases à sérine et peut inhiber efficacement la trypsine in vitro [5]. Toutes les mutations de SPINK5 identifiées à ce jour chez les patients entraînent l’apparition de codons stop prématurés et conduisent à l’absence d’expression de LEKTI [4, 6]. Une activité de type trypsine anormalement élevée a été mise en évidence dans la couche cornée de patients [7], mais les fonctions de LEKTI restaient encore mal comprises. Afin de mieux comprendre le rôle physiologique de LEKTI dans l’homéostasie de l’épiderme, nous avons développé des souris Spink5^-/- en invalidant le gène par recombinaison homologue [8]. Les souris Spink5^-/- présentent dès la naissance des érosions cutanées superficielles résultant d’une perte d’adhérence de la couche cornée à l’épithélium sous-jacent (Figure 1). Ces souris meurent de déshydratation quelques heures après la naissance en raison d’un défaut sévère de la barrière cutanée. Le détachement de l’épiderme se produit à la transition entre couche granuleuse et couche cornée, par clivage asymétrique des desmosomes. Ces anomalies sont similaires à celles observées dans la couche granuleuse superficielle des patients atteints de syndrome de Netherton [9]. Nous avons montré chez les souris Spink5^-/- que ces anomalies sont provoquées par la dégradation de la desmogléine 1, protéine desmosomale majoritairement exprimée dans les dernières couches vivantes de l’épiderme et responsable des propriétés d’adhérence des desmosomes. Cette dégradation est la conséquence de l’augmentation de l’activité protéolytique des protéases épidermiques SCTE (stratum corneum tryptic enzyme) et SCCE (stratum corneum chymotryptic enzyme). Ces protéases à sérine sont sécrétées à la transition entre la couche granuleuse et la couche cornée, et sont impliquées dans la protéolyse des cornéodesmosomes au cours du processus de desquamation [10]. La SCTE peut dégrader la desmogléine 1 in vitro, et LEKTI inhibe la trypsine in vitro [5]. La dégradation de …