FR :

Longtemps descriptive, la recherche sur le vieillissement a profondément changé depuis la découverte de gènes régulant la durée de vie. Isolés en criblant le génome de simples nématodes, la plupart de ces gènes appartiennent à une voie de signalisation hautement conservée au cours de l’évolution. Leurs orthologues chez les vertébrés sont les familles des gènes de l’insuline, de l’insulin-like growth factor (IGF) et de leurs voies de signalisation. Très étudiés et connus pour leurs rôles dans la prolifération, la différenciation, la survie cellulaire et le métabolisme intermédiaire, on découvre maintenant leurs multiples fonctions dans le contrôle de la longévité et dans les réponses au stress oxydant, une des causes majeures du vieillissement cellulaire. La signalisation IGF chez les mammifères dépend d’un ensemble de signaux endocriniens que constitue l’axe somatotrope. En effet, plusieurs composantes de cet axe hormonal régulent efficacement la longévité, ce qui a été élégamment démontré par une série de modèles de souris génétiquement modifiées. Il est de plus en plus évident que le contrôle du vieillissement met en jeu des régulations hormonales dont l’ampleur des implications commence à peine à être découverte.

EN :

Research on ageing made a big leap forward when genes regulating lifespan were discovered about a decade ago. First isolated by screening the genome of the nematode Caenorhabditis elegans, most of these genes belong to an essential signalling pathway that is highly conserved during animal evolution. Orthologous genes in vertebrate species are the families of genes coding for insulin, insulin-like growth factors (IGF) and related proteins. Intensively studied and well-known for their pivotal roles in proliferation, differentiation, survival and metabolism of most cells, we now discover their multiples functions with respect to the control of longevity and their ability to modulate the cell’s responses to oxidative stress, a major cause of cellular and organismal ageing. The activity of IGF signalling in mammals depends on a complex interplay of endocrine signals that together constitute the somatotropic axis. Accordingly, several components of this hormone axis, like growth hormone or growth hormone releasing hormone receptors, regulate efficiently animal longevity, which has been elegantly demonstrated by studies performed in genetically modified mouse models. From this and other work, it becomes increasingly clear that the control of ageing is a question of hormonal regulations. We here present several of these models and discuss the respective contributions of insulin and IGF signalling to the regulation of lifespan. We review data on the Klotho gene that acts on lifespan via surprising and not yet fully understood molecular mechanisms, connecting this new, hormone-like substance to IGF and insulin signalling. We further report recent evidence showing that human lifespan might be controlled in similar ways. Finally, we shed some light on clinical GH treatment in humans, from an endocrinologist’s point of view.

FR :

Le vieillissement est un processus qui continue à fasciner les biologistes de tous horizons, qu’ils s’intéressent à l’évolution, à la génétique, à la signalisation ou à la toxicité de l’environnement. De nombreuses théories, parfois contradictoires, sont proposées pour rendre compte des mécanismes du vieillissement, perçus par certains comme le résultat d’un programme inéluctable, par d’autres comme le fruit d’une suite d’agressions qui pourraient être évitées ou réparées. L’hypothèse « radicalaire » du vieillissement met au premier plan l’accumulation d’agressions oxydantes provoquées par les radicaux libres provenant principalement du métabolisme de l’oxygène et de l’azote. Cette hypothèse, proposée il y a une cinquantaine d’années, demeure l’une des plus populaires chez les spécialistes, même si certaines de ses prédictions n’ont pas été vérifiées de manière satisfaisante. Cet article présente les fondements de cette hypothèse, ses relations avec les autres théories, mitochondriales, métaboliques et génétiques, et la confronte à la réalité têtue des observations expérimentales pour proposer une vision plus intégrée des relations entre vieillissement et stress cellulaires.

EN :

A number of theories have attempted to account for ageing processes in various species. Following the « rate of living » theory of Pearl, Harman suggested fifty years ago that the accumulation of oxidants could explain the alteration of physical and cognitive functions with ageing. Oxygen metabolism leads to reactive species, including free radicals, which tend to oxydize surrounding molecules such as DNA, proteins and lipids. As a consequence various functions of cells and tissues can be altered, leading to DNA instability, protein denaturation and accumulation of lipid byproducts. Oxidative stress is an adaptive process which is triggered upon oxidant accumulation and which comprises the induction of protective and survival functions. Experimental evidence suggests that the ageing organism is in a state of oxidative stress, which supports the free radical theory. A number of other theories have been proposed ; some of these are actually compatible with the free radical theory. Caloric restriction is among the best models to increase life span in many species. While the relationship between caloric restriction and corrected metabolic rate is controversial, the decrease in ROS production by mitochondria appears to be experimentally supported. The ROS and mitochondrial theories of ageing appear to be compatible. Genetic models of increased life span, particularly those affecting the Foxo pathway, are usually accompanied by an increased resistance to oxidative insult. The free radical theory is not consistent with programmed senescence theories involving the cell division dependent decrease in telomere length ; however, oxidants are known to alter telomere structure. An appealing view of the role of oxidative stress in ageing is the trade-off principle which states that a phenotypic trait can be evolutionarily conserved because of its positive effects on development, growth or fertility, and despite its negative effect on somatic functions and ageing. It is likely that most cellular stresses which comprise adaptive and toxic functions follow such a rule.

FR :

La matrice extracellulaire (MEC) est un assemblage de macromolécules (collagènes, protéoglycanes, élastine et glycoprotéines de structure) qui lient des cellules homologues ou hétérologues et les organisent en tissus. La MEC entoure les cellules qui la synthétisent et détermine en retour leur phénotype. Les macromolécules sont intensivement synthétisées pendant le développement et la croissance de l’individu. Chez l’adulte, leur renouvellement est lent. Au cours du vieillissement, l’interaction des macromolécules avec les facteurs environnementaux (glucose, lipides, calcium…) et l’altération des processus de synthèse et de dégradation perturbent l’homéostasie de la matrice et, en conséquence, la fonctionnalité des tissus. Tout processus pathologique accélère les altérations de la MEC, en particulier artérielle.

EN :

The extracellular matrix provides a structural framework essential for the functional properties of tissues. In each tissue, the three-dimensional organisation of the extracellular matrix molecules - elastin, collagens, proteoglycans and structural glycoproteins - synthesized during development and growth is optimal for these functions. In adult tissues, proteases are constitutively expressed but have a very low activity and the turn-over of elastic and collagen fibers is very low. During ageing, the interaction of environmental factors (glucose, lipids, calcium…) and modifications of the biosynthesis and degradation processes lead to modifications of extracellular matrix homeostasis and consequently to alterations of tissue fonctionality. These alterations are increased during pathological processes such as cardiovascular diseases.

FR :

Les rythmes biologiques constituent un avantage adaptatif puisqu’ils permettent d’harmoniser les rapports entre l’organisme et les variations cycliques de l’environnement. Avec l’âge, apparaissent des perturbations rythmiques caractérisées, le plus souvent, par des baisses d’amplitude et des décalages de phase. Hormis l’homme, les recherches sur les primates restent encore fragmentaires. Néanmoins, les données actuelles suggèrent que l’affaiblissement rythmique de l’organisme vieillissant procèderait d’un dysfonctionnement des noyaux suprachiasmatiques. Ces noyaux présentent des oscillations endogènes entraînées par la lumière et, avec l’âge, les capacités de réponses à la lumière seraient diminuées, se traduisant par une désynchronisation interne. La connaissance précise des altérations rythmiques liées à l’âge devrait suggérer, à terme, des traitements assurant le maintien ou la restauration de rythmes biologiques chez l’homme vieillissant, gage d’une meilleure qualité de vie et même de survie.

EN :

All living organisms exhibit rhythmic activities in a wide variety of endocrine and behavioural parameters. These biological rhythms are endogenously generated by a circadian clock, and they are entrained by cyclic variations of environmental factors called synchronizers. Aging is associated with changes in amplitude and temporal organization of many daily and seasonal rhythms. In humans, daily rhythms of sleep, thermoregulation and hormonal secretion are severely altered with aging. Except in humans, studies on primates are scarce. However, age-related effects on biological rhythms are relatively consistent among primate species studied to date, including humans. Therefore, non human primates are of valuable use for such investigations. Most studies have been performed on the Rhesus macaque (longevity 35-40 years) and on the gray mouse lemur (longevity 10-12 years). Like in humans, the rest-activity rhythm becomes fragmented in aged primates, and shows an increased activity during the resting period. Aging induces a decrease in amplitude of the body temperature rhythm and an increase in energy consumption. Various hormonal secretions exhibit a decrease with aging, but the rhythmic components of these declines have not always been depicted. Moreover, changes (amplitude or phase) in daily variations depended of the hormonal secretion tested. Taken together, these results suggest that the biological clock in the brain would be a primary target of aging. The main central clock is located in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus whose endogenous oscillations are entrained by light. In this brain structure, cellular function and sensitivity to light show drastic changes with age in the mouse lemur. The precise knowledge of age-related alterations of biological rhythms in primates can have important consequences on the development of new treatments to maintain or restore biological rhythmicity in the elderly.

FR :

Le vieillissement normal est accompagné de modifications du fonctionnement cognitif. Les plus fréquentes touchent la mémoire, l’attention ou les habiletés visuospatiales. Des facteurs généraux et des facteurs spécifiques expliquent ces changements indicateurs du vieillissement cérébral. Ils ne sont cependant pas obligatoires, mais dépendent des réserves en ressources cognitives que les individus possèdent, et de la façon dont ils continuent à les entretenir et à les exploiter. Le cerveau est en effet un organe qui s’adapte si on le met dans de bonnes conditions. Il est donc possible de retarder les effets du vieillissement et, dans certains cas, de les moduler.

EN :

It is now well documented that normal aging modifies the cognitive functioning and most observations suggest that cognition evolves in the direction of deterioration. The more frequently impaired functions are memory, attention and visual-spatial abilities. On the other hand, some abilities seem to increase, such as vocabulary. Considering the aging effect on cognition, questions remain regarding directionality, universality and reversibility. A great variability in aged related impacts is observed among subjects and among cognitive domains. Some individuals evolved more rapidly than others. Some cognitive functions are more affected by aging than others. General and specific factors are hypothesized to explain the aged related cognitive decline. Among them, educational level, health, cognitive style, life style, personality, are likely to modulate the aged related cognitive evolution by influencing attentional resources and cerebral plasticity. Cognitive resources are essential to develop adaptative strategies. During the life span, resources are activated and increased by learning and training. Considering the role of cognitive resources, successful aging is dependent on several conditions : absence of disease leading to a loss of autonomy, maintenance of cognitive and physical activities, and active and social engaged lifestyle.

FR :

La maladie d’Alzheimer et les syndromes apparentés (c’est-à-dire les autres causes de démences, essentiellement) sont devenus un problème majeur de santé publique en France et sont en passe de devenir, enfin, une priorité, en raison du vieillissement de la population. L’épidémiologie de ces affections est un des éléments essentiels pour la décision en santé publique et pour la connaissance de ces maladies et de leurs déterminants. Selon les estimations les plus raisonnables, il y aurait actuellement en France environ 850 000 cas de maladie d’Alzheimer et syndromes apparentés, et environ 220 000 nouveaux cas par an. Les progrès de la prise en charge font que la durée de la maladie augmente, ainsi que le nombre des malades. En dehors du développement d’un traitement curatif bien peu probable à court terme, seule une politique de prévention devrait permettre de contenir l’accroissement de ce nombre dans un proche avenir. Quatre pistes de prévention sont crédibles : les facteurs de risques cardiovasculaire, notamment l’hypertension artérielle ; la nutrition ; les activités stimulantes et physiques ; l’équilibre affectif et social.

EN :

Alzheimer’s disease and related disorders (dementia) are a major public health problem due to the number of cases in the general population, the projections for the future, and the consequences of these diseases. We can estimate that about 850 000 cases of dementia were present in France in 2005 and this number will increase to 1 200 000 in 2020 and 2 100 000 in 2040 if the incidence and the duration of the disease did not change. The development of prevention is therefore necessary. Four ways of prevention are credible. The most important is the treatment of vascular risk factors and particularly hypertension. Other ways are nutritionnal factors, stimulating leisure activities and depression.

FR :

Depuis quelques années, l’image associée au phénomène du vieillissement est plus positive : on parle de « bien vieillir », de « vieillissement réussi » ou de « vieillir en santé ». Aucun consensus ne se dégage encore sur ce concept provocateur et stimulant. Dans cette synthèse des principaux écrits, nous présentons un point de vue sur les acceptions et modèles du « bien vieillir ». Ainsi, il apparaît que le contenu du concept varie en fonction du contexte culturel, de la perspective des acteurs et selon les approches. Plusieurs modèles sont aussi identifiés : les uns, unidimensionnels, envisagent le bien vieillir sous l’angle d’un domaine scientifique particulier ; les autres, multicritères, adoptent une perspective plus large. Les déterminants les plus souvent évoqués par ces modèles sont les facteurs psychosociaux, c’est-à-dire les traits de personnalité, les ressources personnelles et sociales. Il demeure toutefois qu’aucun modèle n’intègre encore toutes les dimensions et tous les déterminants potentiels du « bien vieillir ».

EN :

For a few years, the image associated with the ageing process has been more positive : expressions such as « successful aging », « well aging » or « healthy aging » are more frequently used in relation to aging. However, there is still a lack of consensus on this appealing and challenging concept. Therefore, we present an overview of its definition, psychosocial determinants and conceptual models. We report that the meaning of the concept varies according to the cultural context (individualistic/relational societies), to the actors’ perspectives (researcher/elderly) and according to the dominant approach (biomedical/holistic). Several models have also been identified : some are specific to a scientific domain and rely on a unique marker of well aging ; others are multicriterion and embrace a broader field. Psychosocial factors are the most frequent determinants addressed by models. Among these factors, social and personal resources can be mobilized and learned, contrarily to the less modifiable personality traits. In summary, the « well aging » framework offers a unique opportunity to identify and to reinforce positive aspects in the aging process. However, the integration of the various models, more complementary than opposite, into only one meta-model remains a task to be done by researchers for a better effectiveness of « well aging » promotion programs.

FR :

La protéine p53 dispose d’une fonction activatrice de l’expression de nombreux gènes cibles. Le rôle de facteur de transcription joué par la protéine p53 nécessite la formation d’une structure homotétramérique. Les résultats de certaines expérimentations montrent que les monomères p53 mutés ont la capacité de se lier à des monomères p53 sauvages pour constituer des complexes hétérotétramériques. La présence de monomères p53 mutés au sein de ces complexes hétérotétramériques peut avoir pour conséquence immédiate une inactivation des monomères sauvages. Cette capacité de liaison et d’inactivation des p53 mutées à l’égard des p53 sauvages est qualifiée d’« effet dominant négatif ». Plusieurs facteurs enrôlés dans cette activité dominante négative ont été identifiés. La compréhension des fonctions moléculaires complexes qui régissent cette activité constitue un des aspects importants qui permettrait de mieux discerner les mécanismes biologiques en jeu dans la cancérogenèse. Le but de cet article est de mettre en lumière des aspects jusqu’à présent occultés de l’activité dominante négative des protéines p53 mutées. De plus, nous allons souligner comment cette activité contribue à la cancérogenèse induite par les rayons ultraviolets.

EN :

Tumor suppressor gene inactivation as proposed by the Knudson model implies a sequential inactivation of two alleles of a gene. For example, the first allele is inactivated by a missense mutation, and the second one is inactivated by a deletion or insertion. The alteration of the p53 tumor suppressor gene is far to correspond only to this model. In the great majority of cancers, the mutated allele of p53 coexists with the normal allele. It is well known that the transcriptional activity is one of the most important functions of p53. The p53 protein is active as a tetramer (this complex activates the expression of targeted genes by binding to its consensus DNA sequence called the p53 response element). Experimental evidence shows that wild-type p53 interacts with mutant proteins to form heterotetramers. In association with wild-type proteins, mutant proteins drive the wild-type subunits into a mutant conformation. This association leads to a loss of trans-activating function. The capacity of mutant subunits to form heterotetramers with wild-type subunits and to commit them into a mutant conformation is called « dominant negative effect ». Many p53 mutant proteins possess this dominant negative activity. Recently, several factors, which are implicated in the control of the dominant negative activity of p53 mutants, have been identified. The elucidation of these complex molecular functions, which are implicated in the dominant negative activity of the p53 mutated protein represents an important aspect in the comprehension of the biological mechanisms involved in carcinogenesis.

FR :

L’obésité, en particulier ses formes sévères, est l’un des principaux facteurs de risque de diabète de type 2. Par ailleurs, l’explosion de l’épidémie d’obésité infantile s’accompagne de l’apparition de formes précoces de diabète de type 2, avec un syndrome métabolique et une intolérance au glucose détectables dès l’adolescence. Ces données suggèrent l’existence de déterminants moléculaires primitifs communs entre obésité sévère et précoce et diabète de type 2, qui partageraient une insulinorésistance génétiquement déterminée. Dans ce contexte, l’identification, sur la région chromosomique 6q liée à la « diabésité », du gène ENPP1 codant pour un inhibiteur du récepteur de l’insuline, dont des variants codants et non codants contribuent au risque génétique de cette affection, est un pas vers la dissection génétique des obésités les plus diabétogènes. Ces résultats ouvrent des perspectives nouvelles vers le profilage génétique et biologique des adolescents obèses, dans une optique de prévention et de traitement de la « diabésité » et de ses complications vasculaires.

EN :

Clinical studies have established the strong link between obesity and type 2 diabetes, especially in children, where the rising prevalence of childhood severe obesity has preceded the recent emergence of early-onset forms of “diabesity”. These data suggested a common genetic background shared by both conditions, which was also supported by the identification by genome scans of several diabesity chromosomal regions of linkage. The genetic investigation of early-onset form of familial obesity linkage to chromosome 6q led to the identification of ENPP1, an inhibitor of the insulin receptor, as a possible molecular mechanism behind both obesity and type 2 diabetes. Analysis of the DNA variations of ENPP1 in 6,147 subjects showed association between a combination of variants and both childhood obesity, morbid or moderate obesity in adults and also with type 2 diabetes. This study provides a first molecular basis for the physiopathologic association between severe insulin resistance and obesity, and further type 2 diabetes, and offers a new perspective for prevention and treatment of these conditions.

FR :

En 1990, à la suite d’une réflexion entamée dans une intercommission de l’Inserm sur le vieillissement, le Diplôme d’études approfondies (DEA) de Biologie du vieillissement était créé. Depuis, près de 300 étudiants ont suivi ses enseignements, qui couvrent l’ensemble des mécanismes cellulaires du vieillissement et les pathologies associées, des bases fondamentales du vieillissement au vieillissement du système nerveux central et des organes des sens en passant par nutrition, sarcopénie et ostéoporose, vieillissement vasculaire et neuro-endocrinien. Plus de 150 thèses ont été soutenues et plus d’un quart des étudiants a été recruté dans le système de recherche et d’enseignement supérieur (10 %) ou de santé (16 %) français. Dès sa création, une des particularités du DEA a été la forte implication d’industriels du secteur pharmaceutique, puisque les cours ont lieu sur des sites qui leur sont propres.

EN :

In 1990, following an idea arising from an Inserm study section on aging, the Diplôme d’études approfondies (DEA) de Biologie du vieillissement was created. Since then, more than 300 students have followed these courses which cover the cellular mechanisms of aging and associated diseases, from basic causes of aging to CNS and sensory organs aging, as well as nutritional aspects, sarcopenia and osteoporosis, vascular and neuroendocrine aging. More than 150 thesis have been defended and more than a quarter of students has been recruited on permanent positions in French universities and research institutions (10 %) and hospitals (16 %). Since its creation, one of the particularities of the DEA was the formal links between academia and industry since teaching takes place on private laboratory settings.

FR :

Sous le signe de l’innovation, du leadership, de la transparence et de l’excellence, l’Institut du vieillissement constitue un point de convergence pour la recherche menée sur le vieillissement au Canada. L’objectif fondamental de l’Institut est de faire progresser les connaissances sur le vieillissement, afin d’améliorer la qualité de vie et la santé des Canadiens âgés. L’Institut du vieillissement a lancé diverses initiatives stratégiques d’importance, de portée nationale et internationale, sur le vieillissement ; doté maintenant d’une plus grande influence, il peut obtenir des financements, augmenter les capacités de recherche et donner un nouvel élan à la recherche sur le vieillissement au Canada. L’Institut mobilise et appuie le milieu scientifique. Il encourage la recherche en santé interdisciplinaire et intégrante, et favorise non seulement la création de nouvelles connaissances, mais aussi leur application pour améliorer la santé, renforcer le système de soins de santé, et offrir de nouveaux produits et services de santé aux Canadiens.

EN :

Led by innovation, leadership, transparency and excellence, the Institute of Aging provides a focal point for Canadian research on aging and pursues the fundamental goal of advancing knowledge in the field of aging to improve the quality of life and health of older Canadians. The Institute has carried out a range of important national and international strategic initiatives in aging, and has become influential in leveraging funding, enhancing research capacity and creating a new impetus in research on aging in Canada. The Institute engages and supports the scientific community, encourages interdisciplinary and integrative health research and fosters not only on the creation of new knowledge, but also on the translation of that knowledge into improved health, a strengthened health care system, and new health products and services for Canadians. The IA focuses on five priority areas of research: healthy and successful aging, biological mechanisms of aging, cognitive impairment in aging, aging and maintenance of autonomy, and finally, health services and policies relating to older people. The efforts of the IA are guided by five strategic orientations: to lead in the development and definition of strategic directions for Canadian research on aging ; to build research capacity in the field of aging ; to foster the dissemination, transfer and translation of research findings in policies, interventions, services and products ; to promote the importance of, and the need for, a research community in aging ; and to develop and support capacity-building and strategic research initiatives in the field of aging.

FR :

Malgré ses progrès, la recherche biomédicale demeure incapable de donner une explication claire et consensuelle de l’augmentation de l’incidence de certaines maladies. Prenons le cas des cancers : si la grande majorité des cancers du poumon sont, sans aucune ambiguïté, attribuables à la consommation de tabac, l’augmentation de la fréquence des lymphomes malins non hodgkiniens, des tumeurs cérébrales, du cancer du pancréas, de la prostate, du cancer du sein ou des leucémies de l’enfant reste mal comprise. L’incertitude pèse notamment sur le rôle de l’environnement. Les expositions différentielles aux substances chimiques contenues dans l’eau, les sols, l’air ou l’alimentation, que ce soit dans la sphère privée, les lieux publics ou en milieu professionnel, ne sont-elles pas plus largement en cause qu’on l’a supposé jusqu’à présent ? Pour le savoir, il est nécessaire d’appliquer la démarche de précaution et d’orienter la recherche scientifique, seule à même d’apporter des données objectives.