De nouveaux gènes candidats pour les dysplasies ectodermiques anhidrotiques : TAB2, TRAF6 et TAK1 New genes candidates for ectodermal dysplasia: TAB2, TRAF6 and TAK1

Les dysplasies ectodermiques forment un groupe de plus de 170 syndromes rares caractérisés par une atteinte des dérivés ectodermiques embryonnaires : follicules pileux, glandes sudorales, dents et ongles. La dysplasie ectodermique anhidrotique (DEA) est la forme la plus fréquente des dysplasies ectodermiques. Elle est caractérisée par une raréfaction des cheveux, des anomalies dentaires et surtout par une absence de sudation (anhidrose), conduisant souvent dans des pays chauds à des hyperthermies, responsables de morts infantiles précoces. Trois modes de transmission ont été décrits pour les DEA. Des mutations dans le gène de l’ectodysplasine, un ligand de type TNF (tumor necrosis factor) sont responsables de la forme la plus fréquente de DEA, la DEA liée au chromosome X. Des mutations dans le gène codant le récepteur de l’ectodysplasine EDAR sont associées à des DEA autosomiques dominante et récessive. Des mutations dans le gène codant EDARADD, une protéine adaptatrice se liant à EDAR, sont également responsables de DEA autosomiques récessives et dominantes. Cependant, malgré cette hétérogénéité génétique, il existe une grande homogénéité clinique. L’activation du récepteur EDAR par son ligand, l’isoforme EDA-A1 de l’ectodysplasine est essentielle à la morphogenèse des dérivés ectodermiques comme les follicules pileux, les dents, les ongles et les glandes sudorales [1]. Plusieurs études ont montré qu’une altération de la voie de signalisation du récepteur EDAR est responsable de DEA chez l’homme et chez la souris. EDAR appartient à la famille des récepteurs des ligands TNF (tumor necrosis factor). Il possède un domaine DD (death domain) qui lui permet d’interagir avec la protéine adaptatrice EDARADD (EDAR associated death domain) [2, 3]. Il a été démontré que l’activation du récepteur EDAR conduit à une activation du facteur de transcription NF-κB qui joue un rôle majeur dans l’inflammation, la réponse immunitaire, la prolifération cellulaire, l’apoptose et la morphogenèse [4]. Dans la plupart des types cellulaires, NF-κB est séquestré dans le cytoplasme par les protéines IκB. La stimulation des cellules par des cytokines proinflammatoires ou d’autre agents active le complexe de kinase IKK (IκB kinase) composé de deux sous-unités ayant une activité kinase (IKK1/α et IKK2/β) et d’une sous-unité régulatrice (NEMO/IKKγ). L’activation du complexe IKK conduit à la phosphorylation des protéines inhibitrices IκB, leur ubiquitinylation et leur dégradation par le protéasome et donc à la libération de NF-κB qui est alors capable de transloquer dans le noyau pour activer ces gènes cibles (Figure 1). Il a été démontré que l’activation du récepteur EDAR conduit à une activation de NF-κB. En 2001, Doffinger et al. ont démontré que l’activation du récepteur EDAR conduit a une activation de NF-κB dépendante de IKK. Cependant, les mécanismes moléculaires de cette activation restaient à élucider [5]. Afin de comprendre les mécanismes moléculaires permettant au récepteur EDAR et à sa protéine adaptatrice EDARADD d’activer le complexe IKK, nous avons effectué une expérience de double hybride chez la levure [6]. Nous avons criblé une banque d’ADNc de kératinocytes humains avec comme appât la protéine EDARADD. Cette expérience nous a permis d’isoler la protéine TAB2 (TAK1 binding protein 2) comme partenaire d’EDARADD. Dans la voie de signalisation de l’interleukine-1, TAB2 est une protéine adaptatrice qui lie la protéine adaptatrice TRAF6 à la protéine kinase TAK1 (TGFβ associated kinase), ce qui permet l’activation de TAK1 et la phosphorylation du complexe IKK [7, 8]. Nous avons démontré grâce à des tests de co-immunoprécipitation que les protéines TAB2, TRAF6 et TAK1 interagissent avec EDARADD. Enfin, l’implication du complexe TAB2/TRAF6/TAK1 dans la signalisation du récepteur EDAR a été mise en évidence par des expériences de transactivation. En effet, des formes dominantes …