Mutations des gènes du système rénine-angiotensine et dysgénésie tubulaire rénale Mutations in genes in the renin-angiotensin system and renal tubular dysgenesis

La dysgénésie tubulaire rénale (DTR) autosomique récessive est une néphropathie rare du foetus se traduisant par une anurie précoce et persistante, responsable d’oligoamnios sévère et du cortège de malformations - dysmorphie faciale, déformation des membres et hypoplasie pulmonaire - constituant la séquence de Potter. Elle est caractérisée histologiquement par l’absence ou le nombre très réduit de tubes proximaux identifiables (Figure 1A). Depuis la description princeps par Allanson [1], le tableau clinique a été complété : un défaut d’ossification de la voûte crânienne est fréquemment présent, et une hypotension sévère et réfractaire aux traitements est signalée par quelques auteurs [2]. Des anomalies vasculaires rénales sont constamment observées. Elles sont caractérisées par un épaississement marqué de la paroi musculaire des artères préglomérulaires et interlobulaires. L’évolution de la maladie est toujours sévère, la plupart des patients mourant in utero, ou dans les 48 heures suivant la naissance, en anurie et insuffisance respiratoire. Des survies de quelques jours ou semaines ont été observées chez un très petit nombre de patients dialysés dès la ils sont restés anuriques. Seuls, à notre connaissance, deux patients ont récupéré une diurèse, mais sont en insuffisance rénale chronique ou terminale. L’étiologie de ce syndrome est longtemps restée mystérieuse. Cependant, l’observation de lésions tubulaires semblables dans les reins foetaux ischémiques [3, 4] et le développement d’un phénotype clinique et pathologique similaire chez les foetus exposés à des drogues bloquant la formation ou l’action de l’angiotensine II [5, 6], situations s’accompagnant d’une hyperproduction de rénine, ont orienté nos recherches vers le système rénine-angiotensine (SRA). Ce système est constitué d’un ensemble de protéines dont l’activation aboutit à la production du peptide actif, l’angiotensine II, qui joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle et du bilan sodé. L’angiotensinogène (AGT) synthétisé par les hépatocytes, est clivé dans la circulation par la rénine, une aspartyl protéase, synthétisée et libérée par les cellules juxtaglomérulaires des artérioles afférentes du cortex rénal. L’angiotensine 1 - le décapeptide résultant de ce clivage - est convertie en angiotensine II (AII) par l’enzyme de conversion (ECA) produite par l’endothélium vasculaire et, dans le rein, par l’épithélium tubulaire proximal. L’angiotensine II se lie à deux types de récepteurs, l’AT1 médiateur de son effet vasopresseur, et l’AT2 ayant une activité antagoniste. La rénine constitue l’étape limitante de cette cascade catalytique et son taux de sécrétion dépend des conditions hémodynamiques rénales et du flux sodé dans le tube distal du rein. En outre, sa production est régulée négativement par l’AII. Tous les éléments du SRA sont exprimés dans le rein foetal humain dès la 5^e semaine de gestation [7] et des travaux expérimentaux ont montré qu’ils étaient fonctionnels chez le foetus. Nous avons donc étudié l’expression rénale de la rénine, marqueur de l’activité du SRA, chez les patients atteints de DTR et réalisé une étude moléculaire des différents gènes du système chez 11 individus appartenant à 9 familles dont 5 étaient consanguines. Des anomalies majeures de l’expression rénale de rénine ont été observées chez tous les patients : augmentation de l’expression dans la plupart des cas (Figure 1B), absence complète de rénine dans 3 familles [8, 9]. Cette dernière observation désignait le gène REN codant la rénine comme le premier candidat pour la maladie. Effectivement, dans ces 3 familles consanguines, des mutations homozygotes du gène REN ont été identifiées. Et comme le suggérait l’absence de rénine, il s’agit de mutations « perte de fonction » : mutation non-sens dans une famille, mutations dans les sites d’épissage, décalant le cadre de lecture dans les deux autres. Le séquençage systématique de REN a permis d’identifier en outre, chez un …