Les effets secondaires d’un essai médicamenteux… calamiteux Side effects of a desastrous clinical trial

Récemment, à Londres (Royaume-Uni), un essai de phase I d’un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène de surface CD28 et destiné à traiter les leucémies, les arthrites rhumatoïdes et la sclérose en plaques a eu des conséquences dramatiques. Le test avait été effectué sur huit jeunes hommes en bonne santé, volontaires et rémunérés (3 300 euros). Peu de temps après l’injection intraveineuse, six des volontaires (les deux autres avaient reçu un placebo) ont présenté de violents malaises (céphalées, nausées, chute tensionnelle, et réaction inflammatoire pluriviscérale) qui ont conduit à leur hospitalisation en soins intensifs. Après une semaine, leur état a semblé s’améliorer, mais certains étaient encore sous assistance respiratoire. Cet accident rarissime a mis en évidence la dangerosité des substances agissant sur le système immunitaire et suscité de nouvelles réflexions sur les règles de bonnes pratiques cliniques. Cet essai clinique avait été initié par Parexel, organisation de services biopharmaceutiques dont le siège se trouve à Waltham (Massachusetts, États-Unis) et qui offre aux firmes pharmaceutiques une assistance pour l’obtention de l’autorisation de la mise sur le marché (AMM) de divers produits. Elle opère sur 51 sites et 39 pays dans le monde. En France, Parexel Poitiers s’est recentré sur les bioanalyses et a arrêté les essais cliniques. Le produit, testé à l’unité de recherche Parexel du Northwick Park Hospital situé dans le nord-ouest de Londres, a été développé par une petite société allemande de biotechnologie, TeGenero. Celle-ci avait signé « une entente de mise au point de fabrication » en novembre 2003 avec la société Boehringer Ingelheim, une firme pharmaceutique allemande possédant 116 filiales dans 44 pays (dont le Canada et la France). Le produit, TGN1412, dénommé CD28-Super MAB^®, se lie au récepteur de surface CD28 des cellules T. Normalement, les cellules T ont besoin pour être activées de deux signaux, CD28 et un autre récepteur T. Les immunologistes s’accordent à penser que ce double signal est une sécurité, assurant le lymphocyte T du signal d’activation. La liaison de TGN1412 avec CD28 permet au contraire d’activer les cellules T sans qu’un second signal soit nécessaire. Un autre médicament de même nature, l’anticorps anti-CTLA4 a passé les essais cliniques de phase I et il est actuellement à l’étude pour le traitement de certains cancers. Celui-ci peut entraîner des réactions cutanées et abdominales qui peuvent être contrôlées par des stéroïdes. Des immunologistes avaient du reste attiré l’attention sur le manque de clarté des comptes rendus concernant le MDX-010, un antagoniste du CLTA4 [1]. Au cours des études pré-cliniques, les responsables de TeGenero disent n’avoir pas observé d’effets secondaires sur le lapin et le singe. Mais l’homme peut réagir différemment de l’animal à ce type d’anticorps. Il est possible qu’il y ait eu libération brutale de cytokines toxiques. L’ensemble de la réglementation, très contraignante, a été respecté : en avril 2005, l’Agence Européenne du Médicament (EMEA, European Medicines Agency) avait considéré cet anticorps monoclonal comme pouvant faire partie des « médicaments orphelins » ((→) m/s 2006, n° 1, p. 71) et, en juillet 2005, l’agence de réglementation britannique, la MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) avait donné son autorisation pour les premiers essais cliniques de phase I. Les sujets volontaires avaient reçu les informations et signé leur consentement. Paradoxalement, il semble qu’au Royaume-Uni, cet événement malheureux, qui aurait pu être dissuasif, ait entraîné un regain d’intérêt pour les essais cliniques quand la somme proposée a été portée à la connaissance du grand public [2]. Elle a aussi donné lieu à des témoignages de personnes, souvent des étudiants en médecine, ayant participé avec plus ou moins de bonheur …