Chez le rat, le locus Toxo1 contrôle l’issue de l’infection toxoplasmique selon un mode mendélien The rat Toxo1 locus controls the outcome of the toxoplasmic infection according to a mendelian mode

Les mécanismes de prédisposition à la toxoplasmose restent mal connus. Les modèles animaux sont utilisés pour les étudier. Le rat est un modèle représentatif de la pathologie humaine. À l’inverse de la souris, il ne développe pas de maladie aiguë mais une infection chronique caractérisée par la présence d’anticorps anti-toxoplasme et la formation de kystes intracérébraux [3]. Le rat Lewis (LEW) se différencie des autres souches de rat par une résistance totale à l’infection. L’absence d’anticorps anti-toxoplasme et de parasite, suite à l’infection, indique que la dissémination parasitaire est totalement prévenue [4]. Cette résistance présente un caractère dominant puisqu’elle s’observe chez les rats hybrides de première génération, issus du croisement entre la souche LEW et des souches sensibles. À l’aide de chimères hématopoïétiques, nous avons montré que cette résistance s’exerce via des cellules du système immunitaire [4]. Une étude de liaison sur des rats hybrides de deuxième génération issus du croisement entre la souche résistante LEW et une souche sensible Brown Norway (BN), a identifié sur le chromosome 10 une région contrôlant la résistance à l’infection toxoplasmique [5]. Ce locus a été baptisé Toxo1. Des lignées réciproques LEW et BN congéniques pour différentes régions de Toxo1 ont été créées. Les études réalisées à l’aide de ces lignées ont confirmé les résultats de l’étude de liaison et permis de localiser Toxo1 dans un intervalle réduit. Surtout, elles ont montré que la résistance ou la sensibilité à la toxoplasmose dépend exclusivement de l’origine génomique de Toxo1, quel que soit par ailleurs le reste du génome [5]. L’issue de l’infection toxoplasmique apparaît donc contrôlée par Toxo1 selon un mode mendélien. Il est habituellement admis que la sensibilité ou la résistance aux agents infectieux résulte d’interactions entre différents gènes et l’environnement. Le contrôle de l’infection est donc par essence multigénique. Cependant, dans certains cas, l’issue d’une infection peut être sous le contrôle d’un seul gène. Des mutations naturelles de la lignée germinale affectant le système immunitaire selon un mode de transmission mendélien, et associées à une sensibilité ou à une résistance particulière à un agent infectieux, ont pu être ainsi identifiées chez l’homme et la souris [6]. Par exemple, la résistance à l’infection par Plasmodium vivax est observée dans des cas de mutations du gène DARC (Duffy antigen receptor for chemokines) chez l’homme, et la résistance aux infections par des pathogènes intracellulaires est associée chez la souris à des mutations du gène Nramp1 (natural resistance-associated macrophage protein 1, ou Slc11a1, solute carrier family 11 number 1). Cette approche de génétique directe a permis de mieux comprendre les mécanismes immunitaires de défense contre les agents infectieux et de découvrir la spécificité vis-à-vis d’agents pathogènes de certains de ces mécanismes. L’identification du (des) gène(s) de Toxo1, contrôlant l’issue de l’infection toxoplasmique fournit l’occasion de découvrir une voie physiopathologique méconnue de la toxoplasmose. Le mécanisme de résistance du rat LEW à l’infection est très efficace. Le toxoplasme a totalement disparu de l’organisme dès les premiers jours de l’infection, et la réponse anticorps vis-à-vis du parasite est quasi inexistante. Sachant que la résistance s’exerce via les cellules hématopoïétiques et que le macrophage joue un rôle majeur dans la défense contre Toxoplasma gondii, nous avons analysé le sort du parasite en présence des macrophages péritonéaux in vitro et ex vivo. Les résultats obtenus indiquent que le contrôle de l’infection par Toxo1 s’exerce après la phase d’invasion à travers la réponse du macrophage qui contrôle la prolifération intracellulaire du parasite et sa dissémination (Figure 1) [5]. Ce contrôle ne s’exerce pas dans les fibroblastes. L’implication d’autres cellules de l’immunité innée, telle …