Brèves

Les polynucléaires neutrophiles humains (PN) sont une des premières barrières de défense contre l’introduction d’un agent pathogène dans l’organisme. Ils sont l’un des pivots de l’immunité innée et constituent un puissant système de défense de l’homme contre les agents pathogènes. Un système enzymatique complexe de ces cellules, la NADPH oxydase joue un rôle majeur dans leur activité microbicide, par la production de formes toxiques dites « réactives » de l’oxygène (FRO). Lorsque ces FRO sont produites de façon excessive et/ou inappropriée, elles participent à la physiopathologie de certaines maladies inflammatoires et sont responsables de lésions tissulaires. Parmi les processus de régulation de l’hyperactivation des PN, le priming joue un rôle majeur. Le priming correspond au fait qu’un pré-traitement par un agoniste tel que le GM-CSF ou le TNFα augmente la réponse à un deuxième stimulus. Un déséquilibre en faveur du priming de la production de FRO par les PN présents au niveau du site inflammatoire peut donc participer à la survenue de lésions tissulaires. Après avoir montré que le GM-CSF et le TNFα induisent une phosphorylation partielle d’une protéine clé dans l’activation de la NADPH oxydase, p47phox, l’équipe de Jamel El Benna et Marie-Anne Gougerot-Pocidalo a identifié par spectrométrie de masse une sérine de la p47phox sélectivement phosphorylée en réponse au GM-CSF et au TNFα, et émis l’hypothèse selon laquelle ce site de phosphorylation pouvait être responsable du priming de la NADPH oxydase. À l’aide d’un anticorps reconnaissant spécifiquement ce site de phosphorylation, les auteurs ont montré que la phosphorylation de la Ser345 est significativement augmentée dans les PN de liquides synoviaux de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, maladie systémique inflammatoire s’accompagnant d’une destruction articulaire invalidante dans laquelle les PN ont été incriminés. L’équipe a synthétisé un peptide constitué de la séquence qui contient la Ser345 de la p47phox liée à un peptide permettant de le délivrer dans le PN. Ce peptide inhibe la préactivation des PN en termes de production de FRO, induite par le GM-CSF et le TNFα, sans affecter les réponses des PN aux peptides bactériens. Le peptide compétiteur inhibe l’hyperactivation des PN isolés des liquides synoviaux chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [1]. Les outils développés, anticorps et peptide compétiteur, ouvrent des perspectives d’applications : utilisation de l’anticorps pour déterminer si la phosphorylation du site Ser345 est un critère d’évolutivité de la maladie ; validation, dans un modèle animal, du rôle bénéfique du peptide. L’intérêt d’un tel peptide serait un ciblage pharmacologique du site responsable de l’hyperactivation de la NADPH oxydase tout en conservant son fonctionnement normal anti-bactérien. Une telle approche thérapeutique très ciblée permettrait d’éviter les effets secondaires liés à une inhibition trop importante du système immunitaire comme ceux observés avec les inhibiteurs du TNFα. Prévoir le futur, réunir les instruments qui permettront de lui faire face, est une spécificité de l’homme. On s’est souvent demandé si certains animaux disposaient aussi de cette faculté. Il a été observé que certains geais (Aphelocomacoerulescens), qui cachent leur nourriture pour éviter le pillage, semblent se rappeler où ils l’ont cachée [2]. Une équipe du Max Planck Institute de Leipzig a étudié cette propriété chez des grands singes [3]. L’expérience a été faite sur des bonobos (n = 5) et des orangs-outans (n = 5), espèce respectivement la plus proche et la plus éloignée de l’espèce humaine, le résultat pouvant éventuellement fournir une datation. Les animaux ont d’abord appris à utiliser un instrument pour faire fonctionner un appareil et obtenir une récompense. Ils ont ensuite été laissés en présence d’instruments, utilisables et non utilisables, mais sans accès à ladite récompense, puis conduits dans une autre pièce. …