Volume 19, numéro 1, janvier 2003

FR :

L’existence de lymphocytes T capables de reconnaître des antigènes spécifiques des tumeurs est maintenant complètement admise. Ces cellules, ainsi que les cellules natural killer (NK), infiltrent le tissu tumoral et sont en mesure d’exercer une cytotoxicité à l’égard des cellules cancéreuses. Cependant, au cours de l’histoire naturelle du développement tumoral, la réponse immunitaire se révèle inefficace. Ce constat est à l’origine de nombreux travaux de recherche dont l’objectif à terme est de concevoir de nouvelles approches thérapeutiques du cancer. L’immunothérapie a fait la preuve de son efficacité sur des modèles expérimentaux de tumeur chez l’animal. La thérapie cellulaire du cancer par cellules immunocompétentes est actuellement en évaluation clinique. Dans ces stratégies thérapeutiques, deux approches sont en évaluation : stimuler in vivo le développement d’une immunité protectrice, à l’aide de cellules présentatrices d’antigènes, ou encore apporter au patient des cellules effectrices éduquées in vitro.

EN :

The identification of tumor specific antigens has provided important advance in tumor immunology. It is now established that specific cytotoxic T lymphocytes (CTL) and natural killer cells infiltrate tumor tissues and are effector cells able to control tumor growth. However, such a natural antitumor immunity has limited effects in cancer patients. Failure of host defenses against tumor is consecutive to several mechanisms which are becoming targets to design new immunotherapeutic approaches. CTL are critical components of the immune response to human tumors and induction of strong CTL responses is the goal of most current vaccine strategies. Effectiveness of cytokine therapy, cancer vaccines and injection of cells improving cellular immunity have been established in tumor grafted murine models. Clinical trials are underway. To day, interest is particularly focused on cell therapy : injected cells are either « ready to use » effector cells (lymphocytes) or antigen presenting cells able to induce a protective immune reaction in vivo (dendritic cells). The challenge ahead lie in the careful optimization of the most promising stategies in clinical situation.

FR :

La découverte d’un lien entre la survenue de certains cancers et l’existence de mutations des gènes du système de réparation des erreurs de réplication de l’ADN (système MMR) a récemment ouvert de nouveaux horizons dans l’étude de la carcinogenèse chez l’homme. Ces tumeurs (cancers MSI-H) sont avant-tout caractérisées par une instabilité génétique objectivée au niveau des séquences répétées microsatellites de l’ADN. Secondairement à l’inactivation d’un gène MMR, qui n’est pas reconnue en soi comme un événement transformant, d’autres altérations génétiques vont être accumulées conduisant à la transformation d’une cellule MSI-H. Dans ces cancers MSI-H, les gènes connus pour être fréquemment mutés dans d’autres types tumoraux adoptant les mêmes localisations, ne sont que rarement altérés. En revanche, d’autres gènes contenant des microsatellites dans leur séquence codante sont décrits comme des cibles privilégiées de mutations au niveau de telles répétitions. Ainsi, en accord avec le type très particulier d’instabilité génétique qui les caractérise, la progression des cancers MSI-H semble liée en grande partie à l’accumulation de nombreuses altérations affectant ces gènes, appelés gènes cibles de l’instabilité génétique de ces tumeurs.

EN :

Some common human tumors are characterized by inactivating alterations of mismatch repair (MMR) genes that lead to an inability to recognize and repair errors that occur during DNA replication. These alterations are either inherited in the so-called hereditary non polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome or can occur sporadically in 10-15 % of colorectal, gastric, or endometrial tumors. Because of their repetitive nature, microsatellite sequences are particularly prone to mutation in tumors with MMR deficiency. Thousands of microsatellite alterations accumulate in MMR deficient cancers and these are referred to as MSI-H tumors (high level of microsatellite instability). MSI-H tumors have different clinicopathological features compared to cancers without this phenotype, and the repertoire of genetic events involved in their tumoral progression is also thought to be different. Many of the genetic alterations observed in MSI-H tumors affect nucleotide repeat tracks contained within genes thought to have a putative oncogenic function. These alterations are believed to play an important role during MSI-H carcinogenesis, since they can be either inactivating or activating events that are selected for in a recessive or dominant manner. We provide here an overview of the genetic changes that occur in MSI-H tumors and that appear to constitute a new genetic mutator pathway leading a normal cell to become malignant.

FR :

Les maladies allergiques affectent plus de 20 % de la population et leur fréquence est en augmentation constante depuis quelques décennies dans les pays industrialisés. Cette progression résulte d’une inadaptation croissante de notre système immunitaire à l’environnement, inadéquation due à une hygiène accrue, à l’utilisation abusive d’antibiotiques, à l’amélioration du confort ménager, à la pollution, etc., caractéristiques de notre société moderne. Les traitements actuels sont majoritairement symptomatiques mais la recherche dans le domaine thérapeutique s’intéresse à présent à l’interaction de l’immunoglobuline E (IgE) avec son récepteur de haute affinité de type I (FcεRI) exprimé sur les mastocytes et les cellules basophiles, interaction qui est au coeur de la réaction allergique. Des essais cliniques utilisant un anticorps anti-IgE bloquant ont déjà été couronnés de succès. L’élucidation récente de la structure tridimensionnelle du complexe formé par l’IgE et son récepteur a fourni de nouvelles informations permettant d’envisager le développement rationnel d’inhibiteurs chimiques spécifiques de cette interaction.

EN :

The high affinity receptor for IgE, FcεRI, is at the core of the allergic reaction. This receptor is expressed mainly on mast cells and basophils. Interaction of an allergen with its specific IgE bound to FcεRI triggers cell activation, which induces the release of numerous mediators that are responsible for allergic manifestations. The recent increase in the prevalence of allergic diseases in developed countries has resulted in renewed efforts towards the development of new drugs. One of these is a humanised antibody directed against the IgE ligand. This antibody recognises specifically free but not FcεRI-bound IgE thus preventing ligand binding and subsequent cell activation. This antibody has shown some efficacy in clinical trials involving patients with asthma and allergic rhinitis. The recent elucidation of the tridimensional structure of the complex between IgE and FcεRI provides unexpected information regarding the mechanism of assembly of the complex, which now can be used to design small chemical compounds capable of specifically inhibiting this interaction.

FR :

Les calpaïnes sont des protéases à cystéine de type papaïne identifiées depuis 50 ans. Parce que leur expression est cytosolique et parce que leur activité est contrôlée par la concentration de Ca²⁺, il est maintenant admis qu’elles jouent un rôle essentiel dans la signalisation intracellulaire. Elles participent ainsi au contrôle de l’apoptose, de la prolifération, de l’adhérence à la matrice extracellulaire et de la mobilité cellulaires. Il n’est donc pas étonnant qu’elles soient impliquées dans des phénomènes aussi divers que l’ischémie, l’inflammation, la réparation, ou la progression tumorale. Cette revue décrit le rôle que jouent les calpaïnes dans le développement de la réaction inflammatoire. Elle donne une place particulière à l’hypothèse selon laquelle les calpaïnes continuent d’être actives lorsqu’elles sont libérées dans le micro-environnement du foyer inflammatoire.

EN :

Calpains are cysteine proteases first identified 50 years ago. Because they are present in the cytosol of mammalian cells and because they are activated in response to Ca²⁺ mobilization, they are thought to be involved mainly in cell signalling pathways. They could participate in cellular responses such as apoptosis, proliferation, extracellular matrix adhesion and motility, that have relevance to pathophysiological issues in ischemia, inflammation, repair and tumor progression. Here we consider calpain functions in inflammatory reaction. We report the recent observation that calpain inhibitors reduce the development of acute and chronic inflammation. This has opened the door for understanding how these enzymes are effective in inflammation. We present data suggesting that calpains are primarily responsible for the activation of nuclear factor-κB, a transcription factor with a pivotal role in inflammation. They are involved in inflammatory cell adhesion and migration, pro-inflammatory mediator release and anti-inflammatory hormone resistance as well. In addition, we emphasize the intriguing possibility that calpains are externalized during inflammatory process and that they play a role in the microenvironment of inflammatory cells. Thus, both intracellular and extracellular calpains would offer novel therapeutic targets in inflammation.

FR :

Durant ces 20 dernières années, les microbiologistes ont pris conscience que le mode de croissance bactérien utilisé en laboratoire avait ses limites. En effet, dans leur environnement naturel, les micro-organismes sont attachés à une surface, organisés en communautés structurées, et englobés dans une matrice d’exopolysaccharide. Ce mode de développement, appelé biofilm, a pris une importance toute particulière lorsqu’il a été établi qu’il était impliqué dans un grand nombre d’infections bactériennes. Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste responsable d’infections nosocomiales et d’infections irréversibles et mortelles chez les malades souffrant de mucoviscidose. Cet organisme s’installe dans les tissus sous forme de biofilm, mais est également capable d’adhérer à des surfaces inertes. Le développement de cribles génétiques et le séquençage du génome de P. aeruginosa ont permis d’obtenir de nombreuses informations permettant de mieux comprendre ce phénomène au niveau moléculaire.

EN :

Bacterial attachment on various surfaces mostly takes place in the form of specialised bacterial communities, referred to as biofilm. The biofilm is formed through series of interactions between cells and adherence to surface, resulting in an organised structure. In this review we have been using Pseudomonas aeruginosa as a model microorganism to describe the series of events that occurred during this developmental process. P. aeruginosa is an opportunistic pathogen that has a wide variety of hosts and infectious sites. In addition to biofilm formation in certain tissues, inert surfaces, such as catheters, are also target for bacterial biofilm development. The use of convenient genetic screens has made possible the identification of numerous biofilm-defective mutants, which have been characterised further. These studies have allowed the proposal for a global model, in which key events are described for the different stages of biofilm formation. Briefly, flagellar mobility is crucial for approaching the surface, whereas type IV pili motility is preponderant for surface colonisation and microcolonies formation. These microcolonies are finally packed together and buried in an exopolysaccharide matrix to form the differentiated biofilm. It is obvious that the different stages of biofilm formation also involved perception of environmental stimuli. These stimuli, and their associated complex regulatory networks, have still to be fully characterised to understand the bacterial strategy, which initiates biofilm formation. One such regulatory system, called Quorum sensing, is one of the key player in the initial differentiation of biofilm. Finally, a better understanding, at the molecular level, of biofilm establishment and persistence should help for the design of antimicrobials that prevent bacterial infections.

FR :

La recombinaison méiotique correspond à des échanges réciproques de matériel génétique entre les chromosomes homologues maternels et paternels. Ces échanges sont nécessaires à la ségrégation correcte des chromosomes homologues lors de la première division méiotique. Les homologues des protéines MutS (protéines MSH) et MutL (protéines MLH et PMS) d’Escherichia coli, initialement étudiés dans le cadre de la réparation des mésappariements de l’ADN, sont également impliqués dans la recombinaison méiotique. Dans ces deux fonctions, un hétérodimère de protéines homologues de MutS interagit avec un autre hétérodimère composé d’homologues de MutL. Nous avons contribué à déterminer la composition de ces hétérodimères, étape indispensable à la définition du rôle joué par ces protéines au cours de la méiose chez les mammifères. Nos résultats permettent de proposer qu’une des fonctions des homologues de MutS et de MutL serait de détecter des mésappariements présents au niveau des intermédiaires de recombinaison afin d’éviter des échanges « illégitimes » entre des régions d’ADN non homologues au cours de la méiose.

EN :

In eukaryotes, homologs of the Escherichia coli MutS and MutL proteins are crucial for both meiotic recombination and post-replicative DNA mismatch repair. Both pathways require the formation of a MutS homolog complex which interacts with a second heterodimer, composed of two MutL homologs. During mammalian meiosis, it is likely that chromosome synapsis requires the presence of a MSH4-MSH5 heterodimer. PMS2, a MutL homolog, seems to play an important role in this process. A MSH4-MSH5 heterodimer is also likely present later with other MutL homologs (MLH1 and MLH3) and is involved in the crossing-over process. The phenotype of msh4^-/-mutant mice and MSH4 immunolocalization on meiotic chromosomes suggest that MSH4 has an early function in mammalian meiotic recombination. Both MSH4 and PMS2 directly interact with the RAD51 DNA strand exchange protein. In addition, MSH4 and RAD51 proteins co-localize on mouse meiotic chromosome cores. These results suggest that MSH4 and its partners could act, just after strand exchange promoted by RAD51, to check the homology of DNA heteroduplexes.

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Le microscope à force atomique explore la surface d’échantillons biologiques à l’aide d’une pointe effilée portée par un ressort très souple. La précision des déplacements de cette pointe, dans les trois plans de l’espace, couplée à une utilisation dans des solutions physiologiques, permet de visualiser aussi bien des structures biologiques complexes que des molécules uniques, et cela dans leur état fonctionnel. Les résolutions latérale et verticale peuvent atteindre quelques angströms. Outil de dissection et de manipulation à l’échelle moléculaire, le microscope à force atomique offre également une nouvelle approche pour la détermination, sur molécules uniques, des forces intra- et intermoléculaires.

EN :

Using a sharp tip attached at the end of a soft cantilever as a probe, the atomic force microscope (AFM) explores the surface topography of biological samples bathed in physiological solutions. In the last few years, the AFM has gained popularity among biologists. This has been obtained through the improvement of the equipment and imaging techniques as well as through the development of new non-imaging applications. Biological imaging has to face a main difficulty that is the softness and the dynamics of most biological materials. Progress in understanding the AFM tip-biological samples interactions provided spectacular results in different biological fields. Recent examples of the possibilities offered by the AFM in the imaging of intact cells, isolated membranes, membrane model systems and single molecules at work are discussed in this review. Applications where the AFM tip is used as a nanotool to manipulate biomolecules and to determine intra- and intermolecular forces from single molecules are also presented.

FR :

Le ciblage de la voie d’endocytose constitue l’un des moyens développés par certains virus, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l’Herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV), pour moduler l’expression de surface de protéines notamment impliquées dans la réponse immunitaire. Cet article a pour but de faire le point sur les mécanismes que ces deux virus ont mis oeuvre, par l’intermédiaire des protéines Nef (VIH) et K3/K5 (KHSV), pour « parasiter » cette voie de transport intracellulaire. Les travaux récents montrent qu’effectivement leurs modes d’action sont bien plus complexes qu’initialement supposés.

EN :

The modulation of plasma membrane proteins involved in the communication with the immune system is a general mechanism developed by viruses to escape the immune response. Most of the studied examples have focused on viral proteins that missort cellular proteins during their biosynthesis. However, an increasing number of examples show that the down-modulation can also be achieved after membrane delivery by targeting into the endocytic pathway. For both human immunodeficiency virus (HIV) and Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (KSHV), the proteins required for this process are identified, Nef and K3/K5 respectively. The extensive studies in this field have shown that the mechanisms by which these proteins « parasite » the endocytic pathway are completely different. Nef directly interacts with components of the cellular machinery involved in the vesicular transport between the endocytic compartments, mainly the clathrin adaptor complexes (AP), inducing the misrouting of numerous cellular proteins, including CD4, MHC-I, LIGHT, DC-SIGN, CD28 and MHC-II to the endosomal degradation compartment or the trans Golgi-network. The K3 and K5 proteins from KSHV act by inducing the ubiquitylation of the target proteins, such as CMH-I and B7.2, triggering their internalization and subsequent degradation by the highly conserved Tsg101/vps23 ubiquitin-dependent endosomal pathway.

While these findings show that the strategies used by viruses to target cellular proteins to the endocytic pathway are extremely diverse, additional investigations are needed for the complete understanding of the specific roles of Nef and K3/K5 in the physiopathology of HIV and KSHV infections, respectively. In addition, these viral factors represent valuable tools to study the pathway they are perturbing.

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L’étude d’une revue médicale de grande audience comme Le Concours Médical est une façon de rendre compte de l’état d’esprit qui régnait dans le milieu médical français entre 1940 et 1944. Cette revue d’informations médicales, de défense et d’intérêts professionnels a tenu ses lecteurs informés des différentes étapes des législations xénophobes et antisémites mises en place par le gouvernement de Vichy. Elle a véhiculé auprès du corps médical les décisions adoptées par le Conseil de l’Ordre concernant le recensement et l’application des mesures d’interdiction des médecins étrangers et juifs et a régulièrement publié les listes de médecins interdits d’exercice. Grâce à l’étude des numéros du Concours Médical parus sous l’Occupation, il est possible de rendre compte de la xénophobie et de l’antisémitisme qui régnait au sein d’une frange importante du corps médical français.

EN :

Analysis of a well-known medical journal, the Concours Médical reveals the attitude among the French medical corps between 1940 and 1944. This journal kept its readers informed of the various stages of xenophobia and anti-Semitism under the Vichy government. It provided the decisions adopted, and the application of measures prohibiting foreign and Jewish physicians to practice, regularly publishing lists. Analysis of the editions published under the occupation clearly shows the xenophobia and anti-Semitism that existed among a certain population of French practitioners.

FR :

Les émotions optimisent le rappel d’un événement traumatisant alors que le stress nuit à l’apprentissage de toute information lors d’une situation perturbatrice. Ces effets divergents des émotions et du stress sur la mémoire ont été attribués aux réactions physiologiques manifestées par l’organisme. En effet, lors de situations traumatisantes, les catécholamines et les glucocorticoïdes, en particulier, sont sécrétés. Ces hormones seraient des agents modulateurs des capacités mnésiques. Cet article décrit les effets spécifiques des émotions et du stress sur la mémoire. Les déterminants psychologiques et biologiques responsables de ces effets seront présentés, et différents points méthodologiques seront abordés dans le but de nuancer l’implication de ces déterminants quant à l’impact des émotions et du stress sur la mémoire. Mieux définir les effets des émotions et du stress sur la mémoire devrait permettre de comprendre plus spécifiquement les déficits cognitifs dont souffrent les patients qui, atteints de dépression ou d’un syndrome de stress post-traumatique, présentent des troubles émotifs.

EN :

While intense negative events are vividly recalled, information learned during stressful situations is poorly remembered. These differential effects of emotions and stress on memory have been attributed to the physiological manifestations generated during those affective states. Intense emotional and stressful events trigger the secretion of catecholamines and of glucocorticoids, in particular. These hormones would be modulatory agents of memory functions. In the first part of this paper, we review the specific effects emotions and stress have on memory. We then summarize the psychological and biological determinants responsible for these effects. Finally, we discuss different methodological issues that could explain the discrepancy found between the impact of emotions and stress on memory. Defining more precisely the effects emotion and stress have on memory will lead to a better comprehension of the cognitive problems that characterize patients dealing with emotional turmoil, such as patients suffering from depression or post-traumatic stress disorder.