Le gros arbre qui cachait la forêt Control of bone mass by leptin occurs through the sympathetic nervous system

Au premier coup d’oeil jeté sur des souris déficientes en leptine, une hormone agissant par l’intermédiaire de récepteurs hypothalamiques, on devine que cette hormone synthétisée par les adipocytes joue un rôle éminent dans la régulation de la masse graisseuse ((→) m/s 1999, n° 11, p. 1276). En effet, ces souris, appelées ob/ob, étalent une obésité que nul ne peut ignorer, et qui ressemble à celle des souris déficientes en récepteur de la leptine (souris db/db) ((→) m/s 2000, n° 10, p. 1030). Ce qui, en revanche, a échappé pendant longtemps à l’analyse des souris ob/ob et db/db est l’augmentation toute aussi importante de leur masse osseuse; cela est tout à fait inattendu puisque ces deux types de souris sont hypogonadiques, dans un état de déficience en oestrogènes comparable à celui qu’induirait une « ménopause constitutive » qui favorise toujours la résorption osseuse et donc en principe induit une perte d’os. C’est cette observation qui a conduit à la démonstration du rôle inhibiteur de la leptine sur la formation osseuse, il y a 3 ans [1, 2]. Cette étude initiale démontra notamment que l’injection de leptine dans le troisième ventricule cérébral de souris ob/ob mais aussi de souris sauvages induisait une diminution de la masse osseuse, survenant rapidement, conséquence d’une inhibition de l’activité des ostéoblastes, les cellules responsables de la formation de la matrice osseuse ((→) m/s 2001, n° 12, p. 1242). Ces données établissaient donc la fonction anti-ostéogénique de la leptine, outre son activité anorexigène bien connue. Cette régulation de la formation osseuse par la leptine est d’origine centrale, ce qui impliquait que les maladies osseuses pouvaient avoir une composante hypothalamique. Mais deux questions particulièrement importantes d’un point de vue biomédical restaient sans réponse: (1) quel était le (ou les) médiateur(s) véhiculant le signal inhibiteur induit par la leptine depuis l’hypothalamus jusqu’aux ostéoblastes; et (2) pouvait-on séparer l’activité de la leptine sur la masse graisseuse de celle sur la masse osseuse, deux activités aux bénéfices contradictoires? En effet, si l’impact positif de l’absence de leptine sur la masse osseuse, capable même de contrebalancer la perte osseuse induite par une « ménopause constitutive », confère un attrait pharmaceutique certain à la recherche d’inhibiteurs de cette voie de signalisation, potentiellement efficaces pour traiter ou prévenir l’ostéoporose, qui accepterait d’être protégé de l’ostéoporose au prix d’une obésité! C’est en gardant à l’esprit ces deux aspects critiques de la fonction de la leptine que nous avons poursuivi nos travaux, qui viennent d’être récemment publiés [3]. Utilisant comme précédemment une approche combinant physiologie et génétique, nous avons d’abord démontré l’indépendance des signaux inhibiteurs relayant les fonctions anorexigène et anti-ostéogénique de la leptine (Tableau I). Deux composés chimiques, le monosodium glutamique (MSG) et le thioglucose d’or (GTG) sont connus pour engendrer des lésions neuronales distinctes. Exploitant cette particularité, nous avons analysé le poids et la masse osseuse de souris traitées par le MSG ou le GTG, certaines recevant simultanément une injection de leptine dans le troisième ventricule cérébral. Les souris traitées par le MSG étaient clairement obèses, mais conservaient une masse osseuse normale. Elles gardèrent la capacité de répondre à l’administration centrale de leptine par une inhibition de la formation osseuse, mais ne perdirent aucun poids. À l’inverse, la masse osseuse des souris traitées par le GTG augmentât, et cette augmentation ne fut pas corrigée par l’infusion centrale de leptine, alors que leur poids décrut. Ces deux expériences de physiologie établissaient l’indépendance des réseaux de neurones impliqués dans la régulation du poids et de la masse osseuse par la leptine. L’analyse de modèles murins, dans lesquels les …