Un nouveau rôle pour l’agrine dans la régulation des communications intercellulaires au cours de la synaptogenèse An unexpected role for agrin on cell-to-cell coupling during synaptogenesis

L’agrine est une protéine de la matrice extracellulaire, isolée à partir d’extraits de lame basale de l’organe électrique du poisson torpille Torpedo californica(Figure 1) [1]. A la jonction neuromusculaire (JNM), l’agrine a pour fonction physiologique principale l’agrégation des récepteurs de l’acétylcholine et de protéines associées [2], d’où sa dénomination issue du grec ageirein pour « assembler ». Elle favorise ainsi la formation de la densité post-synaptique apposée à la terminaison axonale, et contribue à l’établissement d’une transmission nerf-muscle fonctionnelle. Depuis sa purification en 1987, cette protéine a fait l’objet de très nombreuses études visant à caractériser son mode d’action et le rôle-clé qu’elle entretient dans le processus de maturation de la membrane post-synaptique de la JNM [3, 4]. La présence d’agrine dans le système nerveux central laisse supposer que cette protéine pourrait également être impliquée dans la formation et la plasticité des connexions synaptiques interneuronales [5]. En effet, lors du développement du système nerveux central, les pics d’expression d’agrine coïncident avec des périodes de synaptogenèse importante [6, 7]. Par ailleurs, dans le cerveau mature, l’expression de la protéine reste élevée dans des structures telles que l’hippocampe ou encore le cortex, qui présentent une forte plasticité synaptique [7]. De plus, le blocage de l’expression d’agrine par des oligonucléotides antisens et/ou de sa fonction par des anticorps spécifiques entraîne d’importantes perturbations de la différenciation et la transmission synaptique ainsi que de l’exocytose [8], confirmant ainsi un rôle de cette protéine dans la formation/maturation des synapses du système nerveux central. Durant la période de synaptogenèse, de nombreux remaniements cellulaires et moléculaires s’opèrent, conduisant in fine à l’établissement de contacts synaptiques fonctionnels et à la formation de réseaux neuronaux. Ces remaniements s’accompagnent notamment d’un changement du mode de communication entre cellules neuronales. En effet, très tôt au cours du développement embryonnaire, et avant même qu’apparaissent les synapses, les neurones échangent des informations électriques et chimiques via des structures membranaires particulières appelées jonctions gap [9]. Ces structures correspondent à des canaux transmembranaires présents au niveau d’étroites appositions des membranes plasmiques de cellules adjacentes et sont à l’origine d’interactions directes entre cellules via le passage d’ions et de petites molécules entre les cellules couplées. Avec la progression de l’embryogenèse, ce couplage cellulaire médié par les jonctions gap diminue à mesure de l’établissement des contacts synaptiques [10], principaux supports de la propagation d’information au sein des réseaux neuronaux matures. Jusqu’à très récemment, les facteurs impliqués dans cette transition entre communication électrique jonctionnelle et transmission synaptique observée au cours de la synaptogenèse étaient inconnus. Par ailleurs, nul n’avait envisagé jusqu’ici que l’agrine puisse exercer un rôle majeur sur une voie de communication intercellulaire autre que la transmission synaptique. Dans un article récent [11], nous décrivons, sur le modèle de la synapse cholinergique entre le nerf splanchnique et les cellules chromaffines de la glande médullo-surrénale, un rôle nouveau et tout à fait inattendu de la protéine agrine comme facteur essentiel impliqué dans la transition entre couplage électrique et transmission synaptique. Les cellules chromaffines de la glande médullo-surrénale sont responsables de la sécrétion de catécholamines (adrénaline, noradrénaline), hormones-clés de la réponse adaptative de l'organisme face aux variations de l'environnement. Chez le rat adulte, le stimulus d'origine centrale est convoyé aux cellules chromaffines via le nerf splanchnique. La sécrétion de catécholamines est alors principalement régulée par l'acétylcholine libérée par les terminaisons du nerf splanchnique (contrôle neurogénique). Chez le rat nouveau-né, cette transmission synaptique est immature, et, de fait, le contrôle neurogénique de la libération de catécholamines n'est pas encore fonctionnel. Dans ces conditions, la communication intercellulaire par jonctions gap est prédominante et assure la propagation des informations au sein du …