Ces bone morphogenetic proteins qui règlent le quota ovulatoire Bone morphogenetic proteins: key factors in the regulation of ovulation quotas

Les mutations naturelles responsables d’une altération de la fonction ovarienne chez la femme et les mammifères sont très rares et, jusqu’en 1999, seules avaient été décrites des mutations « perte de fonction », aboutissant à une stérilité ou à une insuffisance ovarienne précoce. Récemment, trois mutations « gain de fonction », se traduisant par une augmentation du nombre d’ovulations, ont été décrites chez la brebis. Dans cette espèce, le cycle sexuel dure de 17 à 19 jours, et aboutit dans la plupart des races à l’ovulation d’un ovocyte unique. Deux des mutations décrites affectent le gène de la cytokine BMP15 (bone morphogenetic protein), et la troisième le récepteur de type IB des BMP. Dans ce dernier cas, la mutation, Glu249Arg, entraîne une augmentation du nombre d’ovulations et donc du nombre de nouveau-nés, chez les brebis Mérinos Booroola [1-3]. Chez les brebis Mérinos, dites mono-ovulantes (une seule ovulation à chaque cycle), l’introduction de cette mutation aboutit à une augmentation du nombre d’ovulations: 3 ovulations par cycle chez les animaux porteurs de la mutation à l’état hétérozygote, et 5 ovulations par cycle chez les animaux porteurs de la mutation à l’état homozygote. Les mutations Val31Asp et Glu23STOP dans le gène codant pour la cytokine BMP15 ont été identifiées respectivement chez les brebis Inverdale et Hanna [4]. Lorsqu’elles sont présentes à l’état hétérozygote, ces deux mutations sont responsables d’une augmentation du nombre d’ovulations, et, à l’état homozygote, elles entraînent une stérilité. L’identification récente de ces trois mutations au sein d’une même famille, celle des bone morphogenetic proteins, suggère un rôle pour ces protéines dans la fonction ovarienne chez les mammifères et chez la femme en particulier. Les BMP appartiennent à la superfamille du TGFβ (transforming growth factor β) qui comprend également l’activine, l’inhibine et l’hormone anti-m→llérienne. À ce jour, une vingtaine de molécules BMP ont été identifiées [5]. Elles sont sécrétées sous forme d’homodimères ou d’hétérodimères, et se fixent sur des récepteurs hétérodimériques ayant une activité sérine-thréonine kinase. On distingue les récepteurs de type I (BMPR-IA/ALK3, BMPR-IB/ALK6, ActR-I/ALK2) et les récepteurs de type II (BMPR-II, ActR-II, ActR-IIB). Chacun de ces récepteurs peut, individuellement, se lier à la cytokine correspondante, mais la formation d’un complexe hétéromérique entre un récepteur de type I et un récepteur de type II, induite par la fixation du ligand correspondant, est nécessaire au déclenchement du signal de transduction. Un grand nombre de facteurs de la famille des BMP ont été identifiés dans les follicules ovariens de différentes espèces comme la souris, la rate, la brebis, la vache et également la femme. In vitro, dans des cultures de cellules de granulosa issues d’ovaires de rates et de brebis, si certaines BMP stimulent la prolifération des cellules de la granulosa et la sécrétion d’oestradiol, toutes exercent un effet inhibiteur puissant sur la sécrétion de progestérone (pour revue, voir [6]) (Tableau I). Chez la brebis en particulier, nous avons récemment observé une diminution de la sécrétion de progestérone, en présence comme en l’absence de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), lorsque les cellules sont stimulées par BMP4 ou GDF5, deux ligands de BMPR-IB [1]. Cette inhibition est nettement moins marquée sur des cellules de granulosa provenant de brebis Booroola porteuses de la mutation Glu249Arg [1], ce qui suggère que cette mutation est associée à une perte de fonction partielle du récepteur BMPR-IB. L’hypothèse actuelle est donc que les éléments du système BMP, BMPR-IB en particulier, en bloquant la sécrétion de progestérone, empêchent la lutéinisation prématurée du follicule, c’est-à-dire sa capacité de se transformer en corps jaune après l’ovulation. Chez les brebis Booroola porteuses de la mutation, le frein exercé …