Interleukine-4 et fusion des cellules musculaires Unexpected function for IL-4 in muscle cell fusion

La fusion des cellules musculaires survient durant le développement des muscles squelettiques et, chez l’adulte, lors de l’adaptation du muscle adulte à un traumatisme musculaire ou à un exercice physique intense. Au cours de ces différents processus, les cellules myogéniques mononucléées (myoblastes ou cellules satellites) sont activées, prolifèrent, se différencient et fusionnent, entraînant la formation et l’hypertrophie des cellules musculaires plurinucléées (myofibres) (Figure 1). Les myofibres sont des composantes essentielles des muscles squelettiques qui permettent la contraction musculaire. Par conséquent, la régulation de leur taille est nécessaire au bon fonctionnement du muscle squelettique. À ce jour, plusieurs facteurs de croissance, dont l’IGF-1 (insulin-like growth factor-1), et l’HGF (hepatocyte growth factor), ont été impliqués dans le processus d’activation des cellules myogéniques. Toutefois, la fusion des cellules myogéniques est un processus plus complexe qui requiert l’orchestration d’une série d’événements cellulaires comme la migration des cellules, leur alignement, leur reconnaissance, leur adhérence, et enfin, la fusion membranaire. À l’heure actuelle, les mécanismes moléculaires qui contrôlent ces processus de fusion myogénique sont peu connus. Cependant, une partie de ce puzzle vient d’être découverte. En effet, une récente publication implique la voie de signalisation de NFATc2 (nuclear factor of activated T cells) dans l’activation du gène de l’interleukine-4 (IL-4) et la fusion des cellules musculaires. Cette voie de signalisation fait intervenir la calcineurine, une phosphatase de type sérine/thréonine, qui est un médiateur essentiel de la signalisation calcique. Ainsi, l’activation de la calcineurine permet la déphosphorylation des facteurs de transcription NFAT ; cela démasque le signal NLS (signal de localisation nucléaire) et permet l’association de ces facteurs NFAT avec l’importine et leur transport dans le noyau où ils activent alors la transcription de leurs gènes cibles. La famille des facteurs de transcription NFAT comprend plusieurs isoformes (NFATc1-c4) ayant chacune un rôle cellulaire propre. Ainsi, des études in vitro ont montré la translocation spécifique de certaines isoformes vers le noyau au cours des différents stades de la différenciation myogénique en réponse au signal calcique [1]. NFATc1 et NFATc2, exclusivement cytoplasmiques au stade de myoblastes, sont transportées dans les noyaux des myotubes nouvellement formés lors de la différenciation myogénique. À l’inverse, NFATc3 est nucléaire dans les myoblastes et cytoplasmique après fusion. Ces résultats suggèrent fortement que ces facteurs de transcription ont des rôles distincts durant la différenciation des cellules myogéniques. D’autres études in vivo et in vitro ont montré l’importance des facteurs NFAT dans la régulation de l’hypertrophie musculaire et la spécification des fibres musculaires en type lent ou rapide (voir Encadré). Par exemple, l’inhibition de la calcineurine par injection de ciclosporine A (CsA) provoque une inhibition de l’hypertrophie musculaire et une transformation des fibres musculaires de type lent en un type rapide (pour revue, voir [2]). Cependant, le rôle de l’activation des NFAT dans cette adaptation physiologique in vivo reste à démontrer. Plus importante est l’observation qu’une stimulation électrique des fibres musculaires en culture, qui mime un signal de type lent, induit la translocation rapide de NFATc1 vers le noyau. Dans ce modèle, la translocation de NFATc1 est sensible à la CsA, confirmant le rôle de la calcineurine dans l’activation de NFATc1 [3]. Ces résultats suggèrent donc un rôle pour NFATc1 dans la spécification des fibres lentes. En revanche, les souris mutantes qui n’expriment pas les gènes NFATc2 ou NFATc3 ont une répartition normale des fibres musculaires de type lent et rapide, mais présentent une réduction de la masse musculaire secondaire à une diminution de la taille des fibres musculaires (mutant NFATc2) et du nombre total de fibres musculaires (mutant NFATc3) [4, 5]. Ces études …