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Dossier : Le suicide

Ce que la microscopie peut nous apprendre sur le suicideWhat can microscopy teach us about suicide?

  • Naguib Mechawar

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  • Naguib Mechawar
    Ph.D., chercheur, Groupe McGill d’Études sur le Suicide, Institut universitaire en santé mentale Douglas
    Professeur adjoint, Département de psychiatrie, Université McGill

Couverture de Le suicide, Volume 37, numéro 2, automne 2012, p. 7-273, Santé mentale au Québec

Corps de l’article

Avec l’émergence et le raffinement des méthodes d’imagerie cérébrale, de nombreuses études ont été menées au cours des dernières années chez des patients suicidaires. Ces travaux indiquent que l’intégrité structurelle et fonctionnelle de diverses régions cérébrales, tout particulièrement le cortex préfrontal et les régions limbiques (revues dans Hercher et al., 2009 ; Jollant et al., 2010) semble affectée chez ces individus. Ces régions, qui ont été traditionnellement associées à la régulation de l’humeur, comprennent notamment le cortex cingulaire antérieur (CCA), l’hippocampe, l’amygdale et le bulbe olfactif. Une panoplie d’approches complémentaires est aujourd’hui employée afin de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires à la base de ces changements documentés à l’échelon macroscopique. Parmi ces approches post-mortem, la neuroanatomie fine des circuiteries limbiques permet non seulement d’examiner en détail les propriétés morphologiques ainsi que les densités des cellules au sein de ces régions cérébrales, mais aussi d’en déduire certaines propriétés fonctionnelles à l’échelon microscopique. Cet article présente des données post-mortem récentes générées par mon équipe qui suggèrent la présence d’inflammation au sein du CCA (aire de Brodmann 24) de dépressifs s’étant suicidés.

Les travaux menés au sein de laboratoire, le Laboratoire de neuroanatomie des troubles de l’humeur et du suicide (Institut Douglas), portent sur la neuroplasticité et la morphologie fine des circuiteries limbiques sus-mentionnées. Nos études histologiques et moléculaires sont effectuées sur des échantillons de cerveaux humains bien caractérisés provenant de la Banque de Cerveaux Douglas-Bell Canada (BCDBC), la plus ancienne et la plus importante banque du genre au Canada. Grâce à une entente spéciale entre notre groupe, le Groupe McGill d’Études sur le Suicide (GMES) et le Bureau du Coroner à Québec, la BCDBC parvient à recruter, avec le consentement des familles, le cerveau d’individus s’étant suicidés ainsi que de personnes accidentées. En plus des informations cliniques et toxicologiques qui sont recueillies, des informations détaillées sur la vie de chaque donateur sont également obtenues grâce à des autopsies psychologiques menées auprès des proches des victimes par le GMES (Dumais et al., 2005). Ce riche complément d’informations permet, il va sans dire, de diversifier le types d’études menées avec les échantillons cérébraux, mais aussi d’enrichir l’interprétation des résultats qui en découlent (ex. McGowan et al., 2009).

Contrairement à des maladies neurodégénératives telles la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson, aucune lésion particulière ni mort cellulaire globale ou régionale n’a été associée à ce jour aux troubles de l’humeur et au suicide. Les chercheurs qui étudient ces maladies à l’échelon cellulaire s’intéressent plutôt à la morphologie et à la distribution des cellules neuronales et gliales, au sein des régions limbiques, avec l’hypothèse que la connectivité ou la plasticité de ces cellules est affectée (Nestler et al., 2002). Cette hypothèse s’appuie notamment sur des études de neuroimagerie, mais aussi sur de nombreux travaux menés avec des modèles animaux des troubles de l’humeur. Par exemple, une abondante littérature animale a montré que le degré de plasticité fonctionnelle d’une cellule nerveuse correspond souvent à la complexité de son arborisation dendritique (Spruston, 2008), structure privilégiée dans l’établissement de contacts synaptiques. Une façon d’évaluer la connectivité d’une circuiterie cérébrale donnée serait donc l’analyse des propriétés dendritiques de ses neurones. Nous avons récemment mené une telle étude au sein du CCA, comparant des échantillons provenant de dépressifs qui se sont suicidés et de témoins appariés (Hercher et al., 2010).

Le CCA est une région limbique particulièrement importante pour le traitement et l’intégration d’informations cognitives et émotionnelles. Cette région est notamment impliquée dans la réponse au stress (Herman et al., 2005 ; Pruessner et al., 2008), et plusieurs études ont montré que le volume et l’activité du CCA sont altérés chez des patients atteints de dépression majeure (ex. : Davidson et al., 2002). Fait à noter, la stimulation profonde du cerveau («deep brain stimulation») au niveau de cette région (portion ventrale du CCA), telle que développée par Helen Mayberg, a été démontrée comme efficace pour le traitement de patients réfractaires aux antidépresseurs plus conventionnels (Mayberg et al., 2005). Il est donc d’un grand intérêt de comprendre l’organisation cellulaire du CCA ainsi que les changements morphologiques fins pouvant être associés à la dépression majeure et au suicide.

Notre étude histologique portait sur les arborisations dendritiques projetées par les neurones pyramidaux des couches profondes du CCA (Hercher et al., 2010). Il s’agit des principaux neurones de projections de cette région et leurs importants prolongements dendritiques établissent des synapses avec des afférences issues d’autres régions cérébrales (majoritairement sous-corticales). Des échantillons de CCA qui proviennent de dépressifs s’étant suicidés et de personnes décédées subitement par accident (témoins appariés) ont été marqués par la méthode classique d’imprégnation argentique de Golgi. Cette méthode permet de marquer aléatoirement mais entièrement un faible pourcentage de cellules au sein d’une région donnée. À l’aide d’un système de microscopie doté d’une caméra numérique reliée à un ordinateur, il devient alors possible de reconstruire ces cellules et d’en analyser toutes les propriétés morphologiques. C’est le travail qu’a effectué Christa Hercher, une étudiante ayant complété sa maîtrise sous ma direction. Pour les près de 200 neurones pyramidaux, cette dernière a notamment mesuré la taille du corps cellulaire ainsi que le nombre, la longueur et l’embranchement des dendrites basilaires. Les résultats ont montré que chez les dépressifs ayant commis un suicide, les dendrites basilaires des neurones pyramidaux du CCA présentent un embranchement moins élaboré que ceux analysés chez les témoins appariés (Hercher et al., 2010). Ces données pourraient indiquer que le nombre de contacts synaptiques est réduit au sein de cette région chez les dépressifs qui se sont suicidés. Nous sommes en train de vérifier cette hypothèse en examinant la distribution de marqueurs pré-synaptiques dans les différentes couches du CCA.

Depuis quelques années, une attention particulière est portée sur un autre type de cellule cérébrale dans le contexte de la dépression et du suicide : l’astrocyte. Les astrocytes font partie des cellules gliales du cerveau, et leur nombre chez l’humain serait équivalent à celui des neurones (Azevedo et al., 2009). Bien qu’on ait longtemps considéré ces cellules comme servant uniquement de support physique et métabolique aux neurones, on sait aujourd’hui que les astrocytes jouent une multitude de rôles et sont notamment essentiels pour la transmission synaptique rapide. Des études anatomiques et moléculaires ont récemment suggéré qu’au moins certains réseaux astrocytaires seraient perturbés au sein de cerveaux de dépressifs ayant commis un suicide (Miguel-Hidalgo et al., 2000 ; Si et al., 2004 ; Ernst et al., 2009). Étant donné les différences majeures qui existent entre astrocytes de rongeurs et astrocytes humains (Oberheim et al., 2006, 2009), il est clair que la modélisation animale est très limitée dans ce contexte particulier. En utilisant à nouveau la technique de Golgi, Christa Hercher et Gabriela Torres-Platas, étudiantes dans mon laboratoire, ont récemment caractérisé la morphologie de deux classes d’astrocytes retrouvés dans le CCA : les astrocytes protoplasmiques de la matière grise et les astrocytes fibreux de la matière blanche (Torres-Platas et al., 2011).

Pour cette étude, à l’aide du logiciel spécialisé Neurolucida, nous avons tracé et reconstruit en trois dimensions 200 astrocytes protoplasmique et fibreux échantillonnés au hasard au sein de la couche VI et de la matière blanche du CCA de dépressifs s’étant suicidés et de témoins appariés. À partir de ces reconstructions, nous avons ensuite pu mesurer plusieurs des caractéristiques morphologiques astrocytaires : la taille du corps cellulaire, le nombre de prolongements cellulaires, leur longueur et leur degré d’embranchement, etc. Les résultats ont révélé qu’aucun de ces paramètres ne différait entre groupe de sujets pour les astrocytes protoplasmiques de la couche VI. Toutefois, l’examen des astrocytes fibreux nous a permis de montrer des différences morphologiques importantes au sein de la matière blanche entre témoins et dépressifs qui se sont suicidés (Torres-Platas et al., 2011). En effet, ces derniers présentaient en moyenne un corps cellulaire de taille plus importante que chez les témoins. De plus, chez les dépressifs ayant commis un suicide, le corps cellulaire des astrocytes fibreux émettait des prolongements plus longs et plus ramifiés que les astrocytes fibreux des sujets témoins. En moyenne, la longueur totale des prolongements était pratiquement doublée chez les dépressifs s’étant suicidés par rapport aux témoins. En somme, les astrocytes de la matière blanche présentaient un phénotype hypertrophié chez les dépressifs s’étant suicidés.

Comment interpréter cette présence d’astrocytes fibreux hypetrophiés au sein du CCA de dépressifs s’étant suicidés ? Nous avons émis l’hypothèse que ce phénotype traduirait une activation astrocytaire en réponse à la libération locale de cytokines pro-inflammatoires. La participation astrocytaires au contrôle de l’inflammation, notamment par la libération de cytokines anti-inflammatoires, est aujourd’hui bien connue. On sait notamment que l’activation neuroimmune des astrocytes (astrogliose), qui s’accompagne normalement d’une hypertrophie du corps cellulaire ainsi que d’une multiplication de ses prolongements, est un phénomène dont le degré dépend de la nature et de l’intensité du stimulus pro-inflammatoire (Sofroniew et Vinters, 2010). Ainsi, une lésion cérébrale déclenchera une prolifération et hypertrophie astrocytaire, et un changement morphologique des prolongements qui contribueront alors à la formation d’une cicatrice gliale. Dans des circonstances moins sévères, l’astrogliose se manifeste sans prolifération cellulaire et peut donc ne se manifester que par l’hypertrophie du corps cellulaire et l’accroissement de ses prolongements (Sofroniew et Vinters, 2010). Notre hypothèse suppose donc la présence de changements neuro-immunitaires au sein de la matière blanche du CCA chez les dépressifs s’étant suicidés.

Cette hypothèse s’insère bien dans l’hypothèse plus globale d’une origine neuro-immune des symptômes de la dépression majeure et du suicide. Cette dernière s’appuie sur un nombre croissant d’études cliniques et épidémiologiques ayant souligné (1) la fréquence plus élevée que normale de dépression chez des patients souffrant de maladies d’origine inflammatoire, (2) la fréquence élevée de dépression clinique observée suite à un traitement par interferon-a, une cytokine pro-inflammatoire, (3) les taux plus élevés de cytokines pro-inflammatoires dans le sang de patients dépressifs, et (4) une normalisation de ces taux par la prise d’antidépresseurs (voir revues dans Maes et al., 2009 ; Miller et al., 2009). Vu les interactions étroites entre l’axe du stress et le système immunitaire, on suppose que le stress chronique, un facteur précipitant la dépression, puisse mener à une stimulation accrue des voies pro-inflammatoires au sein de l’organisme. Mais qu’en est-il du cerveau plus particulièrement ? À ce jour, les quelques études post-mortem qui ont examiné l’expression de cytokines pro-inflammatoires au sein de cerveaux de patients ayant souffert de dépression suggèrent que, tout comme en périphérie, ces molécules seraient plus fortement exprimées dans le tissu cérébral (Tonelli et al., 2008 ; Pandey et al., 2012). Notre étude sur la morphologie astrocytaire renforce cette notion, bien qu’il reste à expliquer pourquoi les changements que nous observons semblent confinés à la matière blanche. Néanmoins, nos résultats semblent en accord avec de récentes données de neuroimagerie qui montrent que l’intégrité de certains faisceaux de matière blanche semble atteinte chez des patients atteints de dépression (revue dans Tham et al., 2010).

Nous travaillons actuellement à analyser un autre type de cellule gliale au sein du CCA, soit la microglie. Ces cellules, considérées comme les cellules immunitaires du cerveau, sont à l’origine des cytokines pro-inflammatoires libérées au sein de cet organe. Le but de cette analyse morphologique est d’évaluer la proportion de microglies qui présentent une morphologie de cellule activée chez les dépressifs s’étant suicidés par rapport aux témoins. Nous étendons aussi nos analyses afin d’inclure d’autres régions limbiques. En conclusion, la neuroanatomie fine d’échantillons cérébraux bien caractérisés offre la possibilité d’étudier les changements microscopique ayant lieu au sein de régions impliquées dans la dépression et le suicide. Cette approche est des plus instructives, car elle permet d’identifier et de comprendre des mécanismes moléculaires et cellulaires associés à des symptômes cliniques, ainsi que d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles.

Parties annexes