FR :

La médecine classique ne sait pas réparer les tissus vitaux comme le foie, le cerveau, les muscles ou le pancréas lorsqu’ils sont atteints par un processus pathologique ou une dégénérescence liée à l’âge. Même si ces tissus contiennent des cellules souches, celles-ci ne remplissent pas cette mission de réparation spontanément, et on ne sait ni les isoler, ni les activer ex vivo. On comprend donc l’enthousiasme soulevé par l’observation selon laquelle les cellules de la moelle osseuse - qui contient entre autres les cellules souches hématopoïétiques utilisées en transplantation depuis des décennies - participaient à la formation d’autres tissus, dont le foie, le muscle et le cerveau, et bien d’autres encore. C’était le début de la fulgurante, mais éphémère, carrière de deux mots, « plasticité » et « transdifférenciation », mais également d’une campagne médiatique imprudente et source de grande confusion, promettant pour demain la régénération de tous nos organes, espoir déguisé d’immortalité. Maintenant que les mécanismes sous-jacents à ces observations commencent à être mieux compris, que la réalité d’une application thérapeutique efficace immédiate s’estompe, on peut tenter de faire, dans la sérénité, le point sur ces acteurs virtuels que sont les cellules souches, sur ce que nous disent réellement les expériences, et pourquoi elles ont entraîné tant de controverses.

EN :

Recent unexpected observations in adult rodents that stem/progenitor cells located in the bone marrow, but also in other tissues, could, after their transplantation to an irradiated host contribute to the regeneration of damaged organs such as brain, liver, pancreas or muscle, have raised much hope for future therapeutic applications. These data have also initially been interpreted as a proof of a possible transdifferentiation or plasticity of adult stem cells located in these tissues. Additional experiments rigorously analyzed have tempered initial enthusiasm, by showing that if marrow cells do migrate in damaged muscles and liver, their contribution to organ repair is low, and in some cases, explained by cell fusion. Nevertheless, among bone marrow cells, two categories of stem cells now emerge that have a potentially tremendous interest in cell therapy, if we succeed in understanding how to purify, amplify and differentiate these more efficiently and reproducibly.

FR :

Parce qu’elles représentent une réserve cellulaire quasi illimitée par leur propriété d’autorenouvellement et possèdent la capacité de se différencier dans tous les lignages cellulaires in vitro, les cellules souches embryonnaires, ou cellules ES, constituent un outil de choix pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques fondées sur le remplacement cellulaire. Chez la souris, l’analyse de la différenciation des cellules ESdans les lignées gliales et neuronales a été particulièrement bien étudiée, compte tenu de l’enjeu thérapeutique éventuel chez l’homme, mais aussi en raison de la propension naturelle de ces cellules à adopter ce destin cellulaire, et de la flexibilité de leur capacité de différenciation en fonction des conditions expérimentales. L’évaluation du devenir de ces cellules après leur implantation in vivo dans le cerveau de souris mimant des maladies neurodégénératives suggère un certain bénéfice thérapeutique, mais révèle également les difficultés et les risques (notamment tumoral) associés à ces stratégies. La résolution de ces obstacles est encore lointaine et, chez l’homme, s’ajoute une incertitude supplémentaire liée à notre maîtrise très balbutiante encore de la manipulation des cellules ES, et notamment de leur auto-renouvellement et de leur différenciation dans les lignages d’intérêt.

EN :

Embryonic stem (ES) cells are pluripotential cells derived from the pre-implantation embryo. They can proliferate indefinetely in vitro while retaining pluripotency. ES cells can also be made to differentiate into a large variety of cell types in vitro. This has paved the way to research aimed at using ES-derived cells for cell replacement therapies. Hence, mouse ES cells can efficiently differentiate into neural precursors which can further generate functional neurons, astrocytes, and oligodendrocytes. Methods have also been developed to coax mouse ES-derived neural stem cells to differentiate into either dopaminergic neurons or motoneurons. Mouse ES-derived neural stem cells, or their fully differentiated progeny, have been shown to survive, integrate, and to some extent, function following transplantation within appropriate rodent host tissue. Research on human ES cells is still in its infancy. Considerable work has to be done: (1) to master growth and genetic manipulation of human ES cells; (2) to master their differentiation into specific cell types; and (3) to demonstrate that they can provide long term therapeutical benefits upon grafting into damaged tissues in humans. From the ethical point of view, the establishment of appropriate primate model will be an obligatory prerequisite to clinical trials based on ES cells derivatives grafting.

FR :

La perte des mécanismes de contrôle de la progression du cycle de division cellulaire ou du déclenchement des processus d’apoptose permet aux cellules d’acquérir des propriétés décisives pour leur transformation tumorale. Plusieurs protéine kinases participent à la transduction de signaux qui neutralisent des composants de la machinerie apoptotique. Dans ce contexte, la protéine kinase CK2 (caséine kinase 2), dont la structure vient d’être élucidée, apparaît comme un régulateur déterminant pour la viabilité cellulaire. Il est concevable que la surexpression de la CK2 observée dans les cancers puisse conduire à la formation de signaux de survie contribuant à la tumorigenèse.

EN :

Protein kinase CK2 (formerly known as casein kinase 2) was among the first protein kinases to be identified and characterized. Surprisingly, in spite of intense efforts, the regulation and cellular functions of CK2 remain obscure. However, recent data on its molecular structure, its signal-mediated intracellular dynamic localization and its unexpected function in cell survival have raised new interest in this enzyme. These studies reveal unique features of CK2 and highlight its importance in the transduction of survival signals.

FR :

La méiose est une étape-clé de la reproduction sexuée chez les organismes diploïdes. Au-delà de sa description cytologique, les mécanismes moléculaires qui entrent en jeu dans cette division spécialisée commencent à être décryptés chez les plantes grâce à la plante-modèle Arabidopsis thaliana. Si certains mutants méiotiques d’Arabidopsis confirment le rôle de fonctions centrales déjà décrites, par exemple, chez la levure ou chez la souris, d’autres ont permis d’identifier des gènes dont la fonction est inconnue à ce jour. De nombreuses plantes existent aussi à l’état de polyploïdes, ce qui pose un problème particulier du point de vue de la méiose.

EN :

Meiosis is a key step in diploid sexual reproduction. Apart from its cytological description, the molecular mechanisms involved in this specialized cell division are being deciphered in plants thanks to the model plant Arabidopsis thaliana. While some meiotic mutants of Arabidopsis confirm the central role of functions that have been described either in yeast or in mice, others led to the identification of previously unknown genes. Numerous plants also exist as polyploids, which represent a special case with regard to meiosis.

FR :

Que peut nous apprendre un ver sur le fonctionnement du cerveau humain? Les données acquises sur le système nerveux du nématode Caenorhabditis elegans démontrent l’existence d’une fascinante conservation de la biologie moléculaire et cellulaire du neurone au travers de plus de 550 millions d’années d’évolution séparant les nématodes des mammifères. C. elegans possède un système nerveux simple formé de 302 neurones et d’environ 7000 synapses. Des outils génétiques puissants permettent d’isoler de nouveaux gènes et d’attribuer à des gènes connus de nouvelles fonctions dans la mise en place et le fonctionnement du réseau neuronal du nématode. Nous montrerons par quelques exemples comment les découvertes faites chez C. elegans ont pu être rapidement transposées à la biologie du système nerveux des mammifères.

EN :

The human brain contains 100 billion neurons and probably one thousand times more synapses. Such a system can be analyzed at different complexity levels, from cognitive functions to molecular structure of ion channels. However, it remains extremely difficult to establish links between these different levels. An alternative strategy relies on the use of much simpler animals that can be easily manipulated. In 1974, S. Brenner introduced the nematode Caenorhabditis elegans as a model system. This worm has a simple nervous system that only contains 302 neurons and about 7,000 synapses. Forward genetic screens are powerful tools to identify genes required for specific neuron functions and behaviors. Moreover, studies of mutant phenotypes can identify the function of a protein in the nervous system. The data that have been obtained in C. elegans demonstrate a fascinating conservation of the molecular and cellular biology of the neuron between worms and mammals through more than 550 million years of evolution.

FR :

L’embryon du nématode Caenorhabditis elegans représente un système expérimental de choix pour disséquer les mécanismes qui orchestrent les processus de division cellulaire dans un organisme multicellulaire. En effet, un faisceau d’approches cellulaires, génétiques, moléculaires et génomiques permettent d’aborder chez cet organisme nombre de questions fondamentales relatives à la division cellulaire. Certaines des molécules caractérisées chez ce nématode pourraient jouer un rôle important dans d’autres organismes, y compris l’être humain. Dès lors, la recherche fondamentale menée sur l’embryon de C. elegans devrait avoir, à terme, un impact significatif sur le développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques.

EN :

The mechanisms orchestrating spatial cell division control remain poorly understood. In animal cells, the position of the mitotic spindle dictates cleavage furrow placement, and thus plays a key role in governing spatial relationships between resulting daughter cells. The one-cell stage Caenorhabditis elegans embryo is an attractive model system to investigate the mechanisms underlying spindle positioning in metazoans. In this review, the experimental advantages of this model system for an in vivo dissection of cell division processes are first discussed. Next, three lines of experiments that were conducted to dissect the mechanisms governing spindle positioning in one-cell stage C. elegans embryos are summarized. First, localized laser micro-irradiations were utilized to identify the forces acting on spindle poles during anaphase. This work revealed that there is a precise imbalance of pulling forces acting on the two spindle poles, with the forces acting on the posterior spindle pole being in slight excess, thus explaining the asymmetric spindle position achieved by the end of anaphase. Second, an RNAi-based fonctional genomic screen was carried out to identify novel components required for generating these pulling forces. This uncovered that gpr-1/gpr-2, which encode GoLoco-containing proteins, as well as the previously identified Ga subunits goa-1/gpa-16, are required for generation of pulling forces on the spindle poles. Third, the zyg-8 locus was identified by mutational analysis to play a distinct role during anaphase spindle positioning. zyg-8 was found to encode a protein related to human Doublecortin, which is affected in patients with neuronal migration disorders. Moreover, ZYG-8 is a microtubule-associated protein that stabilizes microtubules against depolymerization. Together, these experimental approaches contribute to a better understanding of the mechanisms orchestrating spatial cell division control in metazoan organisms.

FR :

FAK (focal adhesion kinase) est une protéine cytoplasmique ubiquitaire retrouvée au sein du complexe d’adhérence. Son activation par les intégrines mais aussi par différents facteurs de croissance, cytokines ou hormones se traduit par l’autophosphorylation d’un résidu tyrosine (397) libérant un site de liaison pour la protéine Src. Cette liaison va permettre l’activation des protéines du complexe d’adhérence, aboutissant à la transmission de signaux régulateurs pour la migration, la survie et la prolifération cellulaires. Un dérèglement de ce système peut limiter ainsi plusieurs fonctions cellulaires, voire entraîner l’apoptose, et pourrait participer aux processus de cancérogenèse. Cet article présente les mécanismes par lesquels FAK contribue à la régulation cellulaire.

EN :

Focal adhesion kinase (FAK) is a cytoplasmic protein tyrosine kinase localized to regions called focal adhesions. Many stimuli can induce tyrosine phosphorylation and activation of FAK, including integrins and growth factors. The major site of autophosphorylation, tyrosine 397, is a docking site for the SH2 domains of Src family proteins. The other sites of phosphorylation are phosphorylated by Src kinases. Phosphorylated FAK binds proteins of focal adhesion and can activate them directly or indirectly by phosphorylation. These activated proteins forming the FAK complex facilitate the generation of downstream signals necessary to regulate cell functions, like motility, survival and proliferation. Dysregulation of FAK could participate in the development of cancer. This review will focus upon the mechanisms by which FAK transmits biochemical signals and elicits biological effects.

FR :

Le VIH-sida doit se comprendre comme un défi dont on ne peut atténuer ni la violence, ni la gravité. On peut toutefois constater que cette pandémie a suscité et édifié de nouvelles formes de solidarités qui ont bouleversé nos repères en termes de soins et de santé publique. Ces quelques acquis des années sida éclairent autrement la figure de la personne malade et nous permettent de comprendre avec d’autres références la dimension politique de la santé publique. Les notions de respect, de solidarité et d’équité se comprennent dans le cadre d’un partenariat, et parfois même d’une alliance, thérapeutique. La relation de soin s’est située dans une perspective jusqu’alors inédite. Nos avancées révèlent davantage les injustices dans l’accès aux traitements et fixent l’horizon de nos responsabilités morales à l’égard de toute personne malade. La lutte contre le sida doit désormais se comprendre en termes de justice et de moyens investis dans le partage des acquis, tout particulièrement auprès des communautés les plus vulnérables. Les situations d’extrême précarité, les questions relatives aux conditions d’accès aux soins, à l’information, aux protocoles expérimentaux comme aux traitements et la qualité d’existence des personnes constituent autant d’aspects tangibles des défis qu’il nous faut considérer, aujourd’hui encore, en termes d’urgence vitale.

EN :

Violence and gravity cannot be ignored when considering HIV and AIDS challenges. However, coping with this pandemic disease caused us to build up and experience new ways of solidarity that have transformed our views of medical care and public health. The few achievements of these years throw a new light on the figure of the ill person. They brought new references allowing a different understanding of the political stakes of public health. Partnership or even therapeutic alliance are now a framework to the understanding of respect, solidarity and equity. New viewpoints exist on the health care relationship. Our achievements show at first injustice in the access of treatments at the international level. They make clear our moral responsibilities toward every person that require a treatment. This idea should be emphasized when applied on the most vulnerable communities. The most urgent challenges that remain today are extreme precariousness situations, treatment access conditions, information, and quality of life.