FR:

La régulation et le maintien d’un état métabolique normal dépend d’un système d’homéostasie complexe incluant de nombreux organes et tissus. Des défauts acquis dans ce système associés à des facteurs environnementaux mènent au développement d’anomalies métaboliques comme le syndrome X, qui est devenu un syndrome fréquent dans les pays industrialisés. Ce syndrome se caractérise par l’association d’anomalies incluant une résistance à l’insuline, un hyper-insulinisme, une intolérance au glucose ou un diabète de type 2, une hypertension artérielle et des troubles du métabolisme lipidique et de la coagulation. Sa gravité résulte de la fréquence des complications cardiovasculaires associées à ces altérations. La résistance à l’insuline du tissu adipeux (en particulier viscéral) et du muscle, qui se répercute sur le métabolisme hépatique, et les altérations des flux de substrats métaboliques entre ces tissus jouent un rôle majeur dans sa physiopathologie. De nouvelles classes pharmacologiques viennent enrichir l’arsenal thérapeutique et semblent prometteuses pour traiter l’insulinorésistance. À cet égard, le tissu adipeux n’est plus simplement considéré comme un simple tissu de stockage des réserves graisseuses, mais comme un organe jouant un rôle actif dans la régulation métabolique. Le tissu adipeux sécrète, en effet, une grande variété de molécules biologiquement actives agissant pour prévenir l’accumulation délétère de lipides et la modulation de l’insulinorésistance. Cet article a pour objectif de mieux comprendre les mécanismes menant à l’insulinorésistance et au diabète de type 2, selon les plus récentes avancées dans la connaissance du rôle et des interactions d’hormones spécifiquement issues de l’adipocyte, récemment identifiées, et appelées adipocytokines ou adipokines.

EN:

Normal metabolic balance is maintained by a complex homeostatic system involving multiple tissues and organs. Acquired or inherited defects associated to environmental factors in any part of this system can lead to metabolic disorders such as the syndrome X which is presently a frequent syndrome in industrialized countries. It is characterized by a cluster of risk factors of atherosclerosis including insulin resistance, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance or type 2 diabetes, hypertension, dyslipidemia, and coagulation abnormalities. Its pathophysiology is likely to involve insulin resistance at the level of both skeletal muscle and visceral adipose tissue and altered fluxes of metabolic substrates between these tissues that in turn impair liver metabolism. Therapeutic intervention favours at present diet and exercise prescriptions. In addition, if necessary, specific treatment of the metabolic disorders is required. In the treatment of insulin resistance, new promising drugs are likely to be used in the next future. In this regard, adipose tissue, once thought to function primarily as a passive depot for the storage of excess lipid, is now understood to play a much more active role in metabolic regulation, secreting a variety of metabolic hormones and actively functioning to prevent deleterious lipid accumulation in other tissues and to modulate the insulin resistance. Here, we review new advances in our understanding of mechanisms leading to insulin resistance and type 2 diabetes from the perspective of the role and interactions of recently identified adipocyte-specific chemical messengers, the adipocytokines, such as adiponectin, tumor necrosis factor-alpha, interleukin 6, and resistin.

FR:

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont devenues l’une des causes majeures de mortalité dans les sociétés occidentales. De nombreux facteurs de risque sont associés à ces maladies, parmi lesquelles le diabète, l’obésité, la résistance à l’insuline, les dyslipidémies et l’hypertension. La prise en charge de ces maladies est devenue un enjeu majeur de santé publique, qui a donné lieu au développement d’un arsenal thérapeutique destiné à lutter contre ces anomalies. Les fibrates permettent de corriger efficacement les dyslipidémies et diminuent le risque d’accidents cardiovasculaires. Les thiazolidinediones (TZD) ou glitazones agissent efficacement sur le diabète en augmentant la sensibilité à l’insuline et en diminuant la glycémie. Ces deux familles de médicaments agissent au niveau moléculaire en activant les récepteurs nucléaires peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR), qui jouent un rôle central dans la régulation du métabolisme lipidique et le contrôle de la glycémie. Dans cet article, nous aborderons le mode d’action des fibrates et des TZD et présenterons les nouvelles molécules en développement ayant pour cible pharmacologique les PPAR.

EN:

Cardiovascular diseases (CVD) remain the leading cause of mortality in the western societies. Several risk factors predispose to CVD including diabetes, obesity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension. Various pharmacological therapies have been developped to control the risk factors associated to CVD. Fibrates are able to correct dyslipidemia, therefore decreasing CVD risk. Thiazolidinediones (TZD) or glitazones by increasing insulin sensitivity decrease plasma glucose levels in diabetic patients. Both fibrates and TZD activate the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), a family of nuclear receptors that play a central role in the control of lipid and glucose metabolism. In this review, we will discuss the mode of action of fibrates and TZD and we will present an overview on PPAR ligands under development.

FR:

Le diabète de type 2 - maladie de l’homéostasie du glucose - est un problème majeur de santé publique, qui se caractérise par deux anomalies majeures: une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques (diminution quantitative et qualitative - phase précoce, pulsatilité - de la sécrétion d’insuline, augmentation de la sécrétion de glucagon), et une perturbation des effets de l’insuline sur ses tissus cibles (insulinorésistance). Les anomalies de l’action de l’insuline sur les tissus cibles se traduisent par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose. Elles sont liées à des défauts multiples dans les mécanismes de signalisation par le récepteur de l’insuline et dans des étapes régulatrices du métabolisme du glucose (transport, enzymes clés de la synthèse de glycogène ou de l’oxydation mitochondriale du glucose). Ces défauts «post-récepteurs» sont amplifiés par la présence d’une concentration augmentée d’acides gras libres. Les mécanismes impliqués dans les effets «diabétogènes» des acides gras libres sont analysés dans cet article. En effet, les concentrations élevées d’acides gras libres plasmatiques contribuent à la diminution de l’utilisation musculaire de glucose (principalement par l’atténuation de la transmission du signal insulinique) et à l’augmentation de la production hépatique (stimulation de la néoglucogenèse par l’apport de co-facteurs tels que l’acétyl-CoA, l’ATP et le NADH). L’exposition chronique à des concentrations élevées d’acides gras entraîne une accumulation d’acyl-CoA dans les cellules β du pancréas qui se traduit par la disparition de 50% de ces cellules par apoptose (phénomène de lipotoxicité).

EN:

Type 2 diabetes is characterized by two major defects: a dysregulation of pancreatic hormone secretion (quantitative and qualitative - early phase, pulsatility - decrease of insulin secretion, increase in glucagon secretion), and a decrease in insulin action on target tissues (insulin resistance). The defects in insulin action on target tissues are characterized by a decreased in muscle glucose uptake and by an increased hepatic glucose production. These abnomalities are linked to several defects in insulin signaling mechanisms and in several steps regulating glucose metabolism (transport, key enzymes of glycogen synthesis or of mitochondrial oxidation). These postreceptors defects are amplified by the presence of high circulating concentrations of free fatty acids. The mechanisms involved in the «diabetogenicity» of long-chain fatty acids are reviewed in this paper. Indeed, elevated plasma free fatty acids contribute to decrease muscle glucose uptake (mainly by reducing insulin signaling) and to increase hepatic glucose production (stimulation of gluconeogenesis by providing cofactors such as acetyl-CoA, ATP and NADH). Chronic exposure to high levels of plasma free fatty acids induces accumulation of long-chain acyl-CoA into pancreatic β-cells and to the death of 50 % of β-cell by apoptosis (lipotoxicity).

FR:

L’insuline joue un rôle anabolique majeur dans la mise en réserve des substrats glucidiques et lipidiques. Ses effets résultent de sa liaison à un récepteur membranaire spécifique exprimé en priorité sur ses trois tissus cibles, le foie, le muscle et le tissu adipeux. Ce récepteur possède une activité tyrosine-kinase qui permet une autophosphorylation du récepteur puis la phosphorylation sur des résidus tyrosine des protéines substats, protéines IRS (insulin receptor substrates) en priorité, et la création de complexes macromoléculaires d’activation à proximité du récepteur. Les deux voies majeures d’activation sont celles de la phosphatidylinositol-3 kinase, activant la protéine kinase B et impliquée en priorité dans les effets métaboliques, et la voie des MAP (mitogen-activated protein)-kinases, impliquée en priorité dans les effets nucléaires, la croissance et la différenciation. Cependant, l’activation d’un effet spécifique de l’insuline met fréquemment en jeu une conjonction de ces deux voies ainsi que d’autres voies intracellulaires, rendant ainsi compte de la pléiotropie et de la spécificité du signal. Le contrôle négatif du signal de l’insuline peut venir de la dégradation de l’hormone ou de la déphosphorylation du récepteur. Surtout, il va provenir de la phosphorylation de résidus sérine/thréonine sur le récepteur et les protéines IRS. Cette phosphorylation peut être activée par de nombreux acteurs impliqués en pathologie dans la résistance à l’insuline, comme un hyperinsulinisme, le TNFα (tumor necrosis factor α) ou les acides gras libres libérés en excès par le tissu adipeux et transformés dans la cellule en acylCoA (acyl coenzyme A). Un rôle délètère des molécules libérées par le tissu adipeux est proposé dans la genèse de l’insulinorésistance hépatique et musculaire présente dans le diabète de type 2, l’obésité et le syndrome métabolique.

EN:

Insulin has a major anabolic function leading to storage of lipidic and glucidic substrates. All its effects result from insulin binding to a specific membrane receptor which is expressed at a high level on the 3 insulin target tissues: liver, adipose tissue and muscles. The insulin receptor exhibits a tyrosine-kinase activity which leads, first, to receptor autophosphorylation and then to tyrosine phosphorylation of substrates proteins, IRS proteins in priority. This leads to the formation of macromolecular complexes close to the receptor. The two main transduction pathways are the phosphatidylinositol 3 kinase pathway activating protein kinase B which is involved in priority in metabolic effects, and the MAP kinase pathway involved in nuclear effects, proliferation and differentiation. However, in most cases, a specific effect of insulin requires the participation of the two pathways in a complex interplay which could explain the pleiotropy and the specificity of the insulin signal. The negative control of the insulin signal can result from hormone degradation or receptor dephosphorylation. However, the major negative control results from phosphorylation of serine/threonine residues on the receptor and/or IRS proteins. This phosphorylation is activated in response to different signals involved in insulin resistance, hyperinsulinism, TNFα or increased free fatty acids from adipose tissue, which are transformed inside the cell in acyl-CoA. A deleterious role for molecules issued from the adipose tissue is postulated in the resistance to insulin of the liver and muscles present in type 2 diabetes, obesity and metabolic syndrome.

FR:

Les complications vasculaires, conséquences de l’hyperglycémie chronique, sont responsables de l’essentiel de la morbidité et de la mortalité chez les patients diabétiques. La cible principale de la toxicité chronique de l’hyperglycémie est la cellule endothéliale vasculaire. L’ischémie secondaire aux lésions vasculaires déclenche une réponse angiogénique. Chez le diabétique, cette réponse angiogénique à l’ischémie diffère selon le tissu en cause, excessive dans certains organes comme la rétine, elle est le plus souvent déficiente ailleurs. Les effets directs de l’hyperglycémie sur l’expression des facteurs de croissance vasculaires sont diversement appréciés, et pourraient varier en fonction de l’organe étudié. De plus, les effets délétères de l’hyperglycémie sur l’angiogenèse ne se limitent probablement pas aux effets directs sur l’expression de facteurs de croissance.

EN:

Vascular complications of chronic hyperglycemia cause most of diabetes-associated morbidity and mortality. Main targets of chronic hyperglycemia are vascular endothelial cells. Ischemia is the late consequence of vascular damage in patients with diabetes and triggers an angiogenic response. In patients with diabetes, the angiogenic response to chronic ischemia can be excessive in some of the target organs and insufficient in others, in the same individual. The direct effects of hyperglycemia on the expression level of vascular growth factors have been variably appreciated and depend on the studied organ and model. Beyond the described effects of hyperglycemia on the expression level of vascular growth factors, direct and indirect effects of hyperglycemia on endothelial cell proliferation, extra-cellular matrix and metalloproteases might be involved in the pathology of angiogenesis in diabetes.

FR:

La perte de fonction β-cellulaire joue un rôle central dans la physiopathologie des diabètes de type 2. Alors que dans les formes rares de la maladie, les MODY (maturity onset diabetes of the young), son étiologie est simple, monogénique et décryptée, dans les formes courantes de diabète de type 2, elle est certainement beaucoup plus complexe et demeure mystérieuse. Cet article établit le bilan des données actuellement disponibles relatives au déterminisme de l’atteinte β-cellulaire dans un modèle animal approprié, le rat GK, spontanément porteur d’un diabète de type 2.

EN:

The pathways that control insulin release and regulate pancreatic β-cell mass are crucial on the development of type 2 diabetes mellitus. Maturity-onset diabetes of the young comprises a number of single-gene disorders affecting β-cell development and/or function. A genetic basis for the more common forms of type 2 diabetes which affect adults in developed as well as many developing countries is less clear cut. It is also characterized by abnormal β-cell function. Appropriate inbred rodent models are an essential tool for the identification of genes and environmental factors that increase the risk of type 2 diabetes. The informations available from studies in the Goto-Kakizaki (GK) rat are here reviewed in such a perspective. This model was obtained by selective breeding of individuals with mild glucose intolerance from a non-diabetic Wistar rat colony. Heritability of defective β-mass and β-cell function in GK model is proposed to reflect the complex interactions of three pathogenic players: (1) three independent loci containing genes causating impaired insulin secretion; (2) gestational metabolic (hyperglycaemic) impairment inducing a programming of endocrine pancreas (decreased β-cell mass) which is transmitted to the next generation; (3) secondary (acquired) loss of β-cell differentiation due to chronic exposure to hyperglycaemia (glucotoxicity). A better understanding of the mechanisms involved in the failure of β-cell function in the GK model will lead to identification of new therapeutic targets for both the prevention and treatment of type 2 diabetes.

FR:

Le MODY (maturity onset diabetes of the young) est une forme de diabète familial, à transmission autosomique dominante et à début précoce, associé à des anomalies primaires de l’insulinosécrétion. Des mutations dans six gènes (l’enzyme glucokinase et cinq facteurs de transcription exprimés dans le pancréas) sont responsables de la plupart des cas de MODY. Cette hétérogénéité génétique est associée à une hétérogénéité métabolique et clinique faisant du MODY un modèle intéressant d’étude d’interactions génotype/phénotype dans le diabète.

EN:

Maturity onset diabetes of the young (MODY) is a subtype of familial diabetes mellitus characterised by early onset, autosomal dominant inheritance and primary defects of insulin secretion. Mutations in six known genes (the enzyme glucokinase and five transcription factors expressed in pancreatic β-cells) cause most of the MODY cases. This genetic heterogeneity is associated with metabolic and clinical heterogeneity making MODY an interesting model of genotype/phenotype interaction in diabetes.

FR:

L’ingestion de nourriture déclenche une réponse hormonale complexe, dont le but est notamment de minimiser les oscillations de la glycémie grâce à une stimulation appropriée du captage de glucose par le foie et les tissus musculaire et adipeux. L’activité insulinosécrétoire des cellules β du pancréas joue un rôle majeur dans cette réponse. Bien que l’augmentation du glucose sanguin soit le stimulus principal de l’insulinosécrétion, des hormones intestinales, libérées par des cellules endocrines de l’épithélium intestinal lors du passage de nutriments, jouent un rôle important de potentialisation de l’effet du glucose sur les cellules β pancréatiques. Ces hormones, appelées gluco-incrétines, sont principalement le GLP-1 (glucagon like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Elles agissent au niveau des cellules β pancréatiques en se liant à des récepteurs heptahélicaux couplés à l’activation de l’adénylate-cyclase. Outre leur capacité de potentialiser la sécrétion d’insuline induite par le glucose, ces hormones stimulent également la production d’insuline par des effets transcriptionnels et post-transcriptionnels, et ont également un effet positif sur le contrôle de la masse cellulaire β. L’activité insulinotrope, dépendante du glucose, du GLP-1 étant préservée au cours du diabète de type 2, ce peptide est considéré comme un médicament potentiel pour le traitement de cette maladie.

EN:

Nutrient ingestion triggers a complex hormonal response aimed at stimulating glucose utilization in liver, muscle and adipose tissue to minimize the raise in blood glucose levels. Insulin secretion by pancreatic β cells plays a major role in this response. Although the β cell secretory response is mainly controlled by blood glucose levels, gut hormones secreted in response to food intake have an important role in potentiating glucose-stimulated insulin secretion. These gluco-incretin hormones are GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and GIP (gluco-dependent insulinotropic polypeptide). Their action on pancreatic β cells depends on binding to specific G-coupled receptors linked to activation of the adenylyl cyclase pathway. In addition to their effect on insulin secretion both hormones also stimulate insulin production at the transcriptional and translational level and positively regulate β cell mass. Because the glucose-dependent insulinotropic action of GLP-1 is preserved in type 2 diabetic patients, this peptide is now developed as a novel therapeutic drug for this disease.

FR:

En 2002, le Prix Nobel de Chimie a été décerné à trois grands scientifiques, John B. Fenn et Koichi Tanaka pour la spectrométrie de masse et Kurt Wüthrich pour la résonance magnétique nucléaire. Il récompense ainsi les idées innovantes qui ont conduit à développer, à l’interface chimie-biologie, des méthodologies spectroscopiques majeures initialement introduites en chimie analytique. La découverte de nouvelles méthodes douces d’ionisation en spectrométrie de masse, et la conception d’une stratégie d’attributions séquentielles des signaux de résonance magnétique nucléaire de biopolymères, ont permis l’application de ces deux méthodologies puissantes et complémentaires à la détermination de structures de macromolécules du vivant, protéines, acides nucléiques (ADN, ARN) et polysaccharides, etc. Par l’élucidation de leurs édifices (structures planes et tridimensionnelles) et des mécanismes moléculaires régissant leurs interactions, ces travaux fournissent des clés précieuses pour la compréhension des mécanismes moléculaires du vivant.

EN:

The Nobel Prize in Chemistry for 2002 has been awarded to two powerful spectroscopic methodologies through three valorous scientists, John Fenn and Koichi Tanaka, for mass spectrometry and Kurt Wüthrich for nuclear magnetic resonance. These techniques were previously known for their intensive use in chemical analysis. They are now developed at the chemistry/biology interface. Two new methods of soft ionization in mass spectrometry and a strategy of sequential assignment of nuclear magnetic resonance signals of biopolymers now allow the use of these powerful and complementary methodologies for the structural analysis of biological macromolecules, proteins, nucleic acids (DNA, RNA) and polysaccharides. Through the elucidation of their planar and three-dimensional structures and of the molecular mechanisms that govern their interactions, these techniques now may afford precious clues for understanding the molecular mechanisms of life.

FR:

Cet article présente une synthèse des principaux aspects traités par la littérature internationale de sciences humaines et sociales (SHS) depuis l’apparition des multithérapies antirétrovirales en 1996. Initialement sollicitées pour contribuer à l’observance de ces traitements, les SHS ont permis de dépasser l’approche «prédictive», jusque là dominante dans les disciplines biomédicales, qui visait à identifier sur la base d’un nombre limité de caractéristiques a priori les patients censés présenter un «haut risque» de non-observance. Elles ont montré que l’observance est un processus d’apprentissage dynamique qui dépend avant tout de l’expérience subjective vécue par les patients. La «chronicisation» de la maladie VIH a conduit les SHS à s’intéresser à l’impact des traitements sur tous les aspects de la vie quotidienne (de l’insertion professionnelle à la sexualité), en même temps qu’elles soulignent la contradiction entre les espoirs suscités par des multithérapies économiquement coût-efficaces d’une part, et la précarité sociale d’une proportion croissante de personnes atteintes, d’autre part. Ces recherches débouchent sur des recommandations visant à adapter les politiques publiques de lutte contre l’épidémie de sida tout en préservant le potentiel d’innovations qu’elles ont favorisé dans les systèmes de santé et de protection sociale, ainsi que dans les relations médecin/malade.

EN:

This article presents a synthesis of the main topics covered by social science research (SSR) on HIV/AIDS, since the advent of highly active antiretroviral therapies (HAART) in 1996. SSR has shown that non-adherence cannot be reliably «predicted» on the sole basis of a few a priori patient characteristics that clinicians could easily identify before initiation of HAART, and that a dynamic approach to adherence, continuously monitoring the impact of patients’ subjective experience with HAART is needed. In relationship with the evolution of HIV infection toward a «chronic disease», SSR has dealt with the impact of HAART on all aspects of patients’ daily lives (from employment and professional status to sexuality). It has also emphasised the potential contradictions between the hopes generated by these cost-effective therapeutic advances, on the one hand, and the high social vulnerability of a growing proportion of people living with HIV-AIDS, on the other hand. Finally, SSR suggests recommendations for «normalising» AIDS public policies without losing the potential for innovations that the fight against this epidemic has introduced in health care and «Social Security» systems, as well as physician-patient’s relationships.

FR:

L’agent infectieux responsable de la transmission du SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère) est un coronavirus. Ces virus ont fait l’objet d’une abondante littérature, surtout du fait des maladies qu’ils induisent dans certaines espèces animales d’élevage et des problèmes socio-économiques qui en découlent. Chez l’homme, les deux souches de coronavirus prototypes, nommées 229 E et OC43, sont responsables d’environ 30% des rhinites virales. Bien que ces maladies soient bénignes, certains auteurs notaient, dès 1998, que «la capacité d’évolution et d’adaptation des coronavirus est importante et peut engendrer l’apparition de variants dont le pouvoir pathogène serait modifié en faveur du virus». On se félicite aujourd’hui des données accumulées - matériel qui ne peut qu’accélérer la mise au point d’une lutte efficace contre cette nouvelle pandémie. Le séquençage complet de plusieurs isolats du SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome coronavirus) issus de malades atteints du SRAS met en évidence les similitudes et les différences entre ce nouveau virus et les souches de coronavirus préalablement caractérisées.