FR:

Le préconditionnement ischémique est un concept né il y a une quinzaine d’années. Dans cet article, nous présentons les généralités sur la protection anti-ischémique qui en découle ainsi que la part du mécanisme qui a pu être éclaircie à ce jour. Nous discutons l’application clinique de ce phénomène et envisageons comment l’évolution récente du concept ainsi que les derniers travaux laissent entrevoir d’importants développements dans un avenir proche.

EN:

Ischemic preconditioning affords the most powerful protection to a heart submitted to a prolonged ischemia-reperfusion. During the past decade, a huge amount of work allowed to better understand the features of this protective effect as well as the molecular mechanisms. Ischemic preconditioning reduces infarct size and improves functional recovery ; its effects on arrhythmias remain debated. Triggering of the protection involves cell surface receptors that activate pro-survival pathways including protein kinase C, PI3-kinase, possibly Akt and ERK1/2, whose downstream targets remain to be determined. Much attention has been recently focused on the role of mitochondrial K⁺_ATP channels and the permeability transition pore that seem to play a major role in the progression toward irreversible cellular injury. Based on these experimental studies attempts have been made to transfer preconditioning from bench to bedside. Human experimental models of ischemic preconditioning have been set up, including cardiac surgery, coronary angioplasty or treadmill exercise, to perform pathophysiological studies. Yet, protecting the heart of CAD (coronary artery disease) patients requires a pharmacological approach. The IONA trial has been an example of the clinical utility of preconditioning. It helped to demonstrate that chronic administration of nicorandil, a K⁺_ATP opener that mimicks ischemic preconditioning in experimental preparations, improves the cardiovascular prognosis in CAD patients. Recent experimental studies appear further encouraging. It appears that “postconditioning” the heart (i.e. performing brief episodes of ischemia-reperfusion at the time of reperfusion) is as protective as preconditioning. In other words, a therapeutic intervention performed as late as at the time of reflow can still significantly limit infarct size. Further work is needed to determine whether this may be transfered to the clinical practice.

FR:

Dans un premier article (voir m/s n° 4, avril 2004), nous avons souligné que des déterminants de polarité ou de développement précoce et les mécanismes qui président à leur localisation et à leur expression n’ont pour l’instant été identifiés que dans quelques espèces. Dans ces espèces - l’insecte Drosophila melanogaster, le ver Caenorhabditis elegans, le crapaud Xenopus laevis et les ascidies Ciona intestinalis et Halocynthia roretzi - l’ovogenèse, la fécondation, les modes de division et de développement diffèrent considérablement mais des thèmes communs apparaissent (rôle des ARNm corticaux, des protéines de polarité PAR, réorganisations relayées par le cytosquelette). Nous revenons ici sur ces différences et ces similitudes et les restituons dans un contexte chronologique, de l’ovocyte à la gastrula. Deux autres organismes modèles classiques - la souris et l’oursin - viennent compléter le tableau des comparaisons, représenté sous forme d’un Poster (qui peut être téléchargé sur le site http://biodev.obs-vlfr.fr/biomarcell).

EN:

In an accompanying article (C. Sardet et al. m/s 2004 ; 20 : 414-423) we reviewed determinants of polarity in early development and the mechanisms which regulate their localization and expression. Such determinants have for the moment been identified in only a few species : the insect Drosophila melanogaster, the worm Caenorhabditis elegans, the frog Xenopus laevis and the ascidians Ciona intestinalis and Holocynthia roretzi. Although oogenesis, fertilization, and cell divisions in these embryos differ considerably, with respect to early polarities certain common themes emerge, such as the importance of cortical mRNAs, the PAR polarity proteins, and reorganizations mediated by the cytoskeleton. Here we highlight similarities and differences in axis establishment between these species, describing them in a chronological order from oocyte to gastrula, and add two more classical model organisms, sea urchin and mouse, to complete the comparisons depicted in the form of a Poster which can be downloaded from the site http://biodev.obs-vlfr.fr/biomarcell.

FR:

La localisation intracellulaire des ARN est, dans de nombreuses espèces, impliquée dans les phénomènes de polarité cellulaire. Le plus souvent, l’ARN se localise en fonction d’une polarité préexistante et n’influence pas cette asymétrie. Cependant, dans le cas de l’actine β des vertébrés, le transport et la localisation de cet ARN sont directement impliqués dans l’établissement et le maintien de la polarisation cellulaire. Cela est vrai dans des cellules fibroblastiques en déplacement, mais aussi lors de la croissance axonale des neurones immatures. De manière remarquable, une altération du transport de cet ARN pourrait être liée à l’apparition de maladies chez l’homme. Cet article décrit l’état actuel des connaissances sur le rôle et les mécanismes de la localisation de l’ARNm de l’actine β.

EN:

In many species, intracellular mRNA localization is linked to cell polarity. In many cases however, mRNAs become localized as a result of a pre-existing cell-polarity, and they do not modify it. Remarkably, in the case β actin mRNA in vertebrate, it has been shown that the transport and localization of this RNA is required for the establishment and maintenance of cell polarity. This occurs in fibroblasts, but, very interestingly, in immature neurons as well. This review will describe the functions and mechanisms of actin mRNA localization.

FR:

Parmi les canaux ioniques, les canaux sélectifs pour l’ion K⁺ constituent la famille la plus vaste et la plus diversifiée. Dans le cerveau, ils contrôlent l’excitabilité neuronale et la libération de neurotransmetteurs. Dans les cellules non-excitables, ils contribuent à l’homéostasie du K⁺ et à la régulation du volume cellulaire. Les canaux à deux domaines P, appelés canaux K_2P, forment l’une des trois grandes classes structurales de canaux K⁺. Ces canaux sont largement exprimés dans les systèmes nerveux central et périphérique. Ils produisent des courants instantanés et indépendants du potentiel qui sont qualifiés de courants de fond. La régulation des canaux K_2P par les neurotransmetteurs et les hormones, et par une large variété de stimulus physiques et chimiques s’accompagne de profonds changements de l’excitabilité neuronale. L’activation de ces canaux K_2P par les anesthésiques volatils et par des agents neuroprotecteurs suggère qu’ils constituent des cibles intéressantes pour le développement de nouveaux médicaments.

EN:

Background K⁺ conductances are a major determinant of membrane resting potential and input resistance, two key components of neuronal excitability. Background channels have been cloned and form a K⁺ channel family structurally different from K_v, K_Ca and K_ir channels. These channels with 2P domains (K_2P channels) are voltage- and time-independent. They are relatively insensitive to classical potassium channels blockers such as TEA, 4-AP, Ba²⁺ and Cs⁺. TASK and TREK subunits are widely expressed in the nervous system. Open at rest, these channels mainly contribute to the resting potential of somatic motoneurons, brainstem respiratory and chemoreceptor neurones, and cerebellar granule cells. K_2P channels are regulated by numerous physical and chemical stimuli including extracellular and intracellular pH, temperature, hypoxia, pressure, bioactive lipids, and neurotransmitters. The regulation of these background K⁺ channels profoundly alters the neuronal excitability. For example, in Aplysia, regulation of a background potassium conductance by neurotransmitters is involved in synaptic modulation, a simple and primitive form of learning. The recent discovery that clinical compounds such as volatile anaesthetics and other neuroprotective agents including riluzole and unsaturated fatty acids activate K_2P channels suggest that neuronal background K⁺ channels are attractive targets for the development of new drugs.

FR:

Les vaisseaux sanguins sont en permanence soumis à des contraintes mécaniques associées à la pression artérielle, de caractère pulsé, et au flux sanguin. Toute variation de ces contraintes est perçue au niveau des cellules vasculaires et se traduit par des modifications fonctionnelles et structurales des vaisseaux. De nombreux récepteurs, présents à la surface des cellules endothéliales, sont sensibles aux forces de cisaillement. Les intégrines, reliant la matrice extracellulaire aux sites d’adhérence focale et au cytosquelette, peuvent transmettre et moduler la tension mécanique dans la cellule. Par ailleurs, les contraintes mécaniques agissent sur les canaux ioniques, stimulent des récepteurs membranaires et induisent des cascades complexes d’événements biochimiques. De nombreuses voies intracellulaires, telles que la voie des MAP-kinases, sont activées par le flux sanguin et aboutissent à l’induction de facteurs de transcription qui contrôlent l’expression des gènes. Ainsi, par des mécanismes purement locaux, le vaisseau sanguin est capable de s’adapter à son environnement mécanique.

EN:

Blood vessels are permanently subjected to mechanical forces in the form of stretch and shear stress. Any alterations in the hemodynamic environment invariably produce transformations in the vessel wall that will aim to accommodate the new conditions and to ultimately restore basal levels of mechanical forces. Many receptors, present on the surface of endothelial cells, allow vessels to detect subtle changes in shear stress. Inside the cells, cytoskeletal proteins transmit and modulate the tension between integrins, focal adhesion sites, and the extracellular matrix. Besides inducing structural modifications, mechanical forces lead to changes in the ionic composition of cells, mediated by ion channels, stimulate various membrane receptors, and induce complex biochemical cascades. Many intracellular pathways such as the MAP kinase cascade are activated by shear stress and initiate via sequential phosphorylations the activation of transcription factors and subsequent gene expression. Thus, by purely local mechanisms, blood vessels are capable of true autonomic regulation which enables them to adapt to their mechanical environment.

FR:

Selon de nombreuses études in vitro, la cellule endothéliale cardiovasculaire serait capable de percevoir les variations mécaniques de son environnement immédiat - la circulation sanguine - et de les convertir en messages biologiques complexes (remodelage cytosquelettique, régulation de l’expression génique, signalisation intercellulaire). Néanmoins, en raison de la létalité souvent inhérente à l’expérimentation sur le système cardiovasculaire, le rôle de la mécanotransduction des cellules endothéliales in vivo demeure méconnu. De nouvelles expériences de blocage du flux sanguin réalisées chez l’embryon de poisson-zèbre - un modèle animal dont l’oxygénation tissulaire ne dépend pas du système cardiovasculaire - révèlent un rôle essentiel de la mécanotransduction endothéliale dans l’organogenèse, en particulier cardiaque. Ces découvertes suggèrent que certaines cardiomyopathies humaines pourraient résulter d’anomalies de l’hémodynamique et/ou de l’activité transductionnelle des cellules endothéliales, et réaffirment l’importance de la contribution épigénétique dans le contrôle du développement embryonnaire.

EN:

Endothelial cells (EC) of the vertebrate cardiovascular system (CVS) are bona fide, yet enigmatic mechanoreceptors. When cultured in vitro and exposed to fluid forces, EC modify their physiological behaviour at the structural, metabolical and gene expression levels in response to the mechanical stimulus. However, as a direct consequence of the hypoxic bias (and often the lethality) that results from blocking blood flow in most animal systems, the in vivo role of EC mechanosensation (ECMS) remains poorly understood. The zebrafish has recently emerged as an alternative genetic model for the study of vertebrate development. Its striking ability to survive until larval stages in the absence of blood circulation circumveys the usual caveats that are inherent to CVS research, and offers the exciting opportunity to dissect the function of ECMS in vivo. Two groups have already uncovered an essential role for ECMS in zebrafish organogenesis, particularly in heart morphogenesis. In embryos in which intracardiac blood flow is genetically or physically compromised, several features of the normally developing heart, including valve formation, are specifically disrupted. In addition, impressive imaging studies of zebrafish hemodynamics demonstrate that the shear stress exerted upon the cardiac endothelium is largely in the range of the stimulus that in vitro activates cytoskelettal remodeling and gene expression changes in EC. Hence the cardiac phenotypes observed in vivo may indeed directly result from a lack of ECMS-dependent EC activity. These data shed first light on the role of ECMS in vivo. Notably, they also suggest that a number of human congenital cardiomyopathies may arise through abnormal fetal hemodynamics and/or EC sensory activity. Finally, these discoveries reinforce the too often neglected role of epigenetic factors (in this case, fluid forces) in the regulation of animal development.

FR:

L’incidence du cancer de la prostate, cancer le plus fréquent après l’âge de 50 ans, varie selon les pays. Les seuls facteurs de risque identifiés avec certitude sont l’origine ethnique et les antécédents familiaux d’un cancer du même type. Les formes familiales sont observées dans environ 20 % des cas, et une transmission héréditaire est retrouvée dans 5 % des cas. Six locus de prédisposition sont connus, mais d’autres restent à identifier. L’hétérogénéité génétique de la prédisposition au cancer de la prostate est associée à la diversité de l’origine ethnogéographique des familles. Dans certaines formes familiales, l’association d’un cancer de la prostate à un autre type de cancer suggère l’existence de gènes de prédisposition communs. Les autres formes familiales et sporadiques impliqueraient un mode d’hérédité polygénique ou multifactoriel. Ainsi, certains polymorphismes génétiques ont été associés à un risque individuel accru de cancers de la prostate et pourraient expliquer les importantes variations d’incidence.

EN:

Prostate cancer is the most frequent malignant tumor among men over 50 years old. Its incidence varies according to countries and ethnic group. Known risk factors are race and positive family history of the disease. Familial aggregation (at least 2 cases in the family) is observed in about 20 % of cases and an hereditary form of prostate cancer in 5 %. This proportion increases with younger age at diagnosis. Six putative loci are already identified but undoubtedly, others will be found in forthcoming studies. The genetic heterogeneity observed in hereditary prostate cancer reflects variety of origins of the studied families. In some families, agreggation of prostate cancer and other cancers suggests the involvement of common predisposing genes. In other familial and in sporadic cases, the genetic component should be polygenic : prostate cancer wouldn’t result to segregation of a major gene mutations transmitted according to a monogenic inheritance, but rather to sharing of alleles at many loci, each contributing to a small increase in cancer risk. Indeed, several genetic polymorphism were associated with an increased risk of developing prostate cancer and could explain the variations of prostate cancer incidence observed between populations.

FR:

Les mucines sont des macromolécules recouvrant les cellules en contact avec le milieu extérieur et protégeant les épithéliums contre toutes sortes d’agressions d’origine endogène ou exogène (sucs digestifs, micro-organismes, polluants, toxines…). Les mucines représentent le composant principal du mucus et sont le plus souvent synthétisées par des cellules épithéliales spécialisées dans les fonctions de stockage et de sécrétion. Les gènes codant pour les apomucines chez l’homme partagent des éléments communs : ARNm de très grande taille, longues régions codantes répétitives de type VNTR (variable number of tandem repeats), expression tissulaire et cellulaire complexe. Depuis 1987, 21 symboles MUC ont été utilisés pour désigner des gènes codant pour des glycoprotéines possédant le plus souvent un domaine peptidique de type mucin-like, riche en proline, thréonine et sérine, et organisé en répétitions en tandem de motifs élémentaires plus ou moins conservés. Cette terminologie tend donc à faire perdre toute signification fonctionnelle au terme mucine. Si les « mucinistes » parlent de dérive ou d’abus de langage, ils ont néanmoins des difficultés à proposer des limites nettes à la définition des mucines, dans la mesure où le rôle précis joué par ces molécules dans l’homéostasie ou la tumorigenèse épithéliales n’est pas encore élucidé. Cet article propose des éléments susceptibles de définir et de classer les gènes MUC et leurs produits.

EN:

Mucins are macromolecules lying the cells in contact with external environment and protect the epithelium against constant attacks such as digestive fluids, microorganisms, pollutants, and toxins. Mucins are the main components of mucus and are synthesized and secreted by specialized cells of the epithelium (goblet cells, cells of mucous glands) or non mucin-secreting cells. Human mucin genes show common features : large size of their mRNAs, large nucleotide tandem repeat domains, complex expression both at tissular and cellular level. Since 1987, 21 MUC symbols have been used to designate genes encoding O-glycoproteins containing tandem repeat domains rich in serine, threonine and proline. Some of these genes encode true mucins while others encode non mucin adhesion O-glycoproteins. In this paper, we propose a classification based on sequence similarities and expression areas. Two main families can be distinguished : secreted mucins or gel-forming mucins (MUC2, MUC5AC, MUC5B, MUC6), and membrane-bound mucins (MUC1, MUC3, MUC4, MUC12, MUC17). Muc-deficient mice will provide important models in the study of functional relationships between these two mucin families.

FR:

Le facteur de transcription TBP (TATA-binding protein) est une sous-unité de plusieurs complexes macromoléculaires nécessaires à la transcription par les trois ARN polymérases nucléaires. Cette observation avait conduit à faire de TBP un facteur « universel » de la transcription. La dé-couverte de trois protéines apparentées à TBP, et d’un complexe macromoléculaire dépourvu de TBP, mais capable d’initier la transcription par l’ARN polymérase II in vitro, a conduit à remettre en cause le caractère universel de TBP. Plusieurs études in vivo ont montré que TBP a plutôt un rôle specifique dans l’activation de certains gènes impliqués dans la prolifération cellulaire. De plus, le domaine aminoterminal de TBP joue un rôle dans l’établissement de la tolérance foetomaternelle.

EN:

The TATA binding protein (TBP) is a subunit of several macromolecular complexes required for transcription by the three nuclear RNA polymerases. This observation led to the idea that TBP is a « universal » transcription factor. The discovery of three TBP-related factors and a macromolecular complex which lacks TBP but can support RNA polymerase II transcription in vitro has led to a reappraisal of the universal character of TBP. Several in vivo studies have rather shown that TBP plays a specific role in the activation of a subset of cellular genes controlling the cell cycle. In mammals, the aminoterminal region of TBP plays a highly selective role in the maternal immunotolerance of pregnancy.

FR:

Les jonctions serrées scellent les cellules épithéliales et endothéliales entre elles. Elles ont été longtemps considérées comme de simples barrières séparant les deux compartiments membranaires apical et basolatéral, dont la composition en protéines et lipides est différente. De récentes études montrent que diverses protéines impliquées dans la transduction de signaux et le trafic membranaire sont associées aux jonctions serrées. Ces dernières servent de lieu d’intégration et de transmission de signaux nécessaires à la régulation de leur assemblage et à la polarisation cellulaire, mais aussi à la modulation de l’expression des gènes requise pour la prolifération et la différenciation cellulaires.

EN:

Tight junctions (TJ) are specialized plasma membrane microdomains that encircle the apical pole of each epithelial and endothelial cell, separating apical from basolateral side. They form an intercellular diffusion barrier (or gate) regulating the passage of ions, water, and various macromolecules through the paracellular spaces, and a fence restricting the apical/basolateral diffusion of membrane proteins and lipids. This latter function is deeply involved in cancer cell biology, in terms of loss of cell polarity. Several TJ proteins are involved in organizing signal transduction at TJ. For example, the interaction of TJ protein ZO-1 (zonula occludens 1) with the transcription factor ZONAB (ZO-1 associated nucleic acid protein) is important in the regulation of expression of the proto-oncogene Erb-2 as well as epithelial proliferation/differentiation. Recent studies indicate that different proteins involved in membrane trafficking are associated with tight junctions. Among these proteins are the small G-proteins of the Rab family that regulate specific membrane transport events in both endocytic and exocytic pathways. Rab proteins may coordinate the recruitment of protein complexes necessary for the establishment-maintenance of cell polarity. Based on the studies reviewed here, tight junctions emerge as a platform used to coordinate and regulate cell polarity, and proliferation/differentiation.

FR:

L’analyse à grande échelle des protéines, également appelée analyse protéomique, a parfois été présentée comme un eldorado de la biologie moderne. La quête de l’Eldorado a conduit nombre de conquistadors à s’attaquer à une jungle impénétrable qui fut leur tombeau. Il serait regrettable que les biologistes subissent le même sort, et cet article va s’employer à éclaircir la jungle de l’analyse protéomique. Les grands concepts de l’analyse protéomique seront présentés, ainsi que les technologies actuelles utilisées dans le domaine. Les performances comme les limitations de ces technologies seront exposées, afin de donner au lecteur une vue aussi raisonnée que possible de l’état de l’art dans ce domaine de recherche. Enfin, les grandes applications actuelles et les développements prévisibles de l’analyse protéomique en thérapeutique seront discutés.

EN:

The present paper aims at clarifying some important aspects of proteomics, i.e. the large scale analysis of proteins. To this purpose, the main types of proteomic analyses are presented, i.e. those aiming at determining expression levels and those aiming at unravelling protein-protein interactions networks. Their performances and limitations are outlined, as well as their potential applications in biomedicine, to give an reasoned view of the current state of the art.

FR:

Les connaissances utiles à la lutte contre le virus de l’immunidéficience humaine (VIH) et le sida en Afrique subsaharienne ne sont pas toutes extrapolables à partir des données issues des pays industrialisés. Cet article tente de passer en revue les spécificités de l’épidémie africaine en termes d’épidémiologie, d’histoire naturelle, d’interventions thérapeutiques validées et de questions restant à explorer. Loin d’être démunis d’outils efficaces et de pistes de recherches pour lutter contre ce fléau qui décime un continent, nous sommes aujourd’hui avant tout confrontés à un déficit de mobilisation et de moyens.

EN:

Knowledge useful to the fight against HIV/AIDS in sub-Saharan Africa cannot be extrapolated to those coming from industrialized countries. The aim of this article is to review specificities of the African epidemy, in terms of epidiomolgy, natural history, validated therapeutic interventions, and unexplored questions. Far from being without effective tools and research tracks to fight against this plague which decimates a continent, one is above all confronted with a deficit of both mobilization and means.

FR:

Dans de nombreux pays développés, les programmes d’échange de seringue (PES) sont un des éléments clefs de la politique de réduction des risques chez les usagers de drogues. La plupart des études sur les PES tendent à montrer qu’ils sont protecteurs vis-à-vis de la transmission du virus du sida (VIH) à condition d’être complétés par d’autres actions de réduction des risques. Leur efficacité sur la transmission du virus de l’hépatite C (VHC) semble beaucoup moins certaine. De plus, il apparaît que les jeunes usagers de drogues par injection (UDI), groupe à haut risque de contamination par le VIH et le VHC, ne fréquentent pas ou très peu les PES. En plus de maintenir un niveau d’accès suffisant aux seringues stériles, il est nécessaire de s’interroger sur la manière de toucher les jeunes usagers de drogues commençant à s’injecter des produits, en travaillant notamment sur leurs réseaux sociaux. Il faut également développer la prévention des pratiques sexuelles à risque, qui sont fortement associées aux pratiques à risque liées à l’injection. Enfin, il faut améliorer la qualité des évaluations de ces programmes.

EN:

In several developed countries, needles exchange programs (NEPs) are a key preventive tool in harm reduction policy related to drug use. Many studies about NEP show it reduces HIV infections related to syringes sharing when part of others preventive actions. NEPs seem to have no impact on HCV transmission. Furthermore, young drug users, who are at high risk for HIV and HCV infections, are not attending NEPs very often. Trying to maintain high accessibility to sterile syringes, efforts must be stressed on hard-to-reach populations such as young injection drug users (IDU), focusing on their social network. Emphasis must also be put on prevention of unsafe sexual intercourse, often related to syringe sharing, which must be more prevented. Finally, design of assessment studies should be improved.